PARIS–Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences (MCP/AHS) en Massachusetts Institute of Technology (MIT) onderzoekers zeiden vandaag (2 sept. 2) op het International Congress of Obesity dat het duo dieetmedicijnen bekend als “fen-phen” mogelijk giftig is omdat de twee medicijnen samen het vermogen van het lichaam vernietigen om de hoeveelheid serotonine in het bloedplasma te controleren.
Te veel serotonine beschadigt de bloedvaten, vooral in de longen, en kan ook de hartkleppen beschadigen. Dergelijke schade kan hebben geleid tot primaire pulmonale hypertensie en hartklepletsels bij een klein aantal van de miljoenen Amerikanen die de combinatie van anti-obesitasmedicijnen gebruikten van 1992 tot 1997, toen een van de medicijnen, fenfluramine, vrijwillig door de fabrikant werd teruggetrokken. Het andere middel, phentermine, wordt nog steeds gebruikt om obesitas te behandelen. Omdat de twee middelen nooit in één pil zaten, was voor het gebruik ervan in combinatie geen goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration nodig.
De twee middelen hadden nooit samen voorgeschreven mogen worden, zeggen de onderzoekers Timothy J. Maher, Sawyer Professor in de Farmaceutische Wetenschappen en directeur van de Divisie Farmaceutische Wetenschappen aan het MCP in Boston en docent aan MIT’s Department of Brain and Cognitive Sciences; de gastwetenschapper Dr. Ismail H. Ulus, hoogleraar farmacologie aan de Universiteit van Uludag in Bursa, Turkije; en Dr. Richard J. Wurtman, C. H. Green Distinguished Professor aan het MIT in Cambridge, Mass, en directeur van het MIT’s Clinical Research Center.
Door omissies op de etiketten van medicijnen, kunnen vergelijkbare gevaarlijke bijwerkingen ontstaan door het combineren van antidepressiva zoals Prozac met phentermine, maar ook met vrij verkrijgbare middelen tegen verkoudheid die ingrediënten bevatten zoals pseudoephedrine (gevonden in Sudafed), fenylpropanolamine (gevonden in Accutrim) en efedrine, zo ontdekten de onderzoekers.
Het lichaam heeft twee mechanismen om serotonine te verwijderen: absorptie in bloedplaatjes, die het gebruiken voor de bloedstolling, en het serotoninevernietigende enzym monoamine oxidase (MAO). Sommige geneesmiddelen blokkeren de opname van serotonine door de bloedplaatjes; andere remmen de activiteit van MAO. Door twee van deze geneesmiddelen tegelijk te gebruiken, wordt het vermogen van het lichaam om de serotoninespiegel onder controle te houden, vrijwel tenietgedaan.
Fenfluramine, zoals veel antidepressiva, verhindert de opname van plasma-serotonine in de bloedplaatjes. Phentermine, zo ontdekten de onderzoekers, verhoogt serotonine door een andere chemische werking: het remt de MAO die serotonine vernietigt. Elk van deze geneesmiddelen heeft deze problemen niet veroorzaakt wanneer ze alleen werden ingenomen.
Dat de twee medicijnen in combinatie tot een gevaarlijke overmaat aan serotonine zouden leiden, zou voor iedere arts of apotheker die wist dat phentermine een MAO-remmer is, duidelijk zijn geweest. Maar niemand besteedde hier blijkbaar veel aandacht aan, ook al werd dit voor het eerst aangetoond in wetenschappelijke publicaties uit de jaren zeventig, omdat het etiket van het geneesmiddel dit niet vermeldt.
“Deze nieuwe bevindingen tonen aan dat het van cruciaal belang is dat etiketten van geneesmiddelen volledig en up-to-date zijn, en dat er grote schade kan ontstaan wanneer dit niet het geval is. Het feit dat phentermine een MAO-remmer is, had op het etiket moeten staan,” zei Wurtman.
Maher zei dat de informatie die op de etiketten van medicijnen staat, in de Physician’s Desk Reference en op de bijsluiters die de consumenten bereiken, wordt overeengekomen tussen de fabrikant en de FDA. “Toen de etiketten voor phentermine en Sudafed werden overeengekomen, was hun MAO-remmende activiteit niet bekend of gewaardeerd of werd deze niet belangrijk gevonden. En blijkbaar was er 20 jaar geleden, toen voor het eerst werd aangetoond dat phentermine een MAO-remmer was, geen eis om het etiket van phentermine aan te passen,” zei hij.
“De nieuwe bevindingen verklaren waarschijnlijk ook waarom slechts een handvol van de tientallen miljoenen patiënten buiten Amerika die medicijnen uit de fenfluramine-familie gebruikten zonder phentermine, pulmonale hypertensie of hartklepletsels ontwikkelden, en bijna al deze mensen gebruikten ook andere medicijnen waarvan we hebben ontdekt dat het niet-erkende MAO-remmers zijn,” zei Wurtman. Wurtman is de mede-uitvinder van het gebruik van Redux, een door MIT gepatenteerd geneesmiddel, voor de behandeling van zwaarlijvigheid. Redux, of dexfenfluramine, is de helft van de chemische verbinding van fenfluramine die direct werkt op het serotoninemetabolisme. Redux werd ook in 1997 van de markt gehaald, hoewel er weinig bewijs was dat Redux op zichzelf hart- of longschade veroorzaakte.
De onderzoekers ontdekten ook dat veelgebruikte vrij verkrijgbare middelen tegen verkoudheid en zwaarlijvigheid die ingrediënten bevatten als pseudo-efedrine (in Sudafed), fenylpropanolamine (in Accutrim) en efedrine ook werken als MAO-remmers, hoewel ze niet als zodanig zijn geëtiketteerd. Dit kan schadelijk zijn voor patiënten die ook antidepressiva als Prozac, Effexor, Zoloft of Paxil slikken, die net als de fenfluramines de serotonine-opname remmen, en waarop op het etiket staat dat ze nooit samen met MAO-remmers mogen worden ingenomen.
Omdat op het etiket van phentermine niets stond over het vermogen ervan om MAO te remmen, “herkenden mensen niet dat phentermine een significante MAO-remmende activiteit had,” zei Maher. “Omdat deze informatie nog steeds ontbreekt op het etiket, nemen veel patiënten het nu samen met een andere serotonine-uptake blokker, Prozac, om gewicht te verliezen.”
Kruiden, die niet gereguleerd zijn, zijn een andere complicerende factor, zei Maher. St. John’s Wort en ma huang – beide genomen voor stemmingsverhoging en gewichtsverlies – kunnen ook MAO-remmers zijn, aldus Maher.
Hoewel van niemand is vastgesteld dat hij long- of hartziekten heeft gekregen na het nemen van bijvoorbeeld Prozac en Sudafed, zegt Maher dat deze mogelijkheid zorgvuldig moet worden onderzocht. “Tot nu toe was er geen bijzondere reden om te denken dat deze klassen van geneesmiddelen zouden interageren in het bloed, en artsen die patiënten met pulmonale hypertensie of hartklepaandoeningen onderzoeken, hebben misschien niet specifiek gevraagd naar hoe vaak de patiënten de geneesmiddelen gebruikten,” zei hij.
Hoewel het amfetamineachtige phentermine voor het eerst werd gebruikt als eetlustremmer in de jaren 1960 en beschikbaar kwam in een generische versie rond 1980, kreeg het een nieuw leven in de Verenigde Staten na 1992 toen het werd gekoppeld aan een ander anti-obesitas medicijn, fenfluramine. De drugs werden gecombineerd om de neiging van het ene middel om stimulerend te werken en het andere om depressief te werken, teniet te doen. Ze werden gecombineerd “voor wat ze deden in de hersenen, en niet geanalyseerd voor hun gevolgen voor het bloed,” zei Wurtman.
Serotonine in hersencellen is betrokken bij het doorgeven van zenuwimpulsen, en de antidepressiva en anti-obesitas medicijnen die de serotonine-opname in bloedplaatjes blokkeren zijn ontworpen om dit effect te versterken. De serotonine in bloedplasma, gemaakt door speciale cellen in de darmen, is de enige bron van serotonine voor de bloedplaatjes, die de chemische stof vrijgeven wanneer ze stolsels vormen om het bloeden te stoppen, maar niet in staat zijn om het zelf te maken.
Een zeldzame darmtumor, carcinoïde genaamd, geeft enorme hoeveelheden serotonine af aan het plasma, waardoor de twee mechanismen van het lichaam om serotonine te verwijderen, worden overspoeld. Carcinoïden veroorzaken dezelfde pulmonale hypertensie en hartklepletsels die worden aangetroffen bij een klein aantal mensen die fen-phen gebruiken.
Ongeveer twee jaar geleden begon Maher nauwkeuriger te kijken naar de problemen die schijnbaar samenhangen met fen-phen. Bij een zoektocht in de literatuur die gemakkelijk beschikbaar is voor artsen, apothekers en studenten, ontdekte Maher al snel
Weliswaar waarschuwen de etiketten van fenfluramines en andere serotonine-opname-blokkers duidelijk tegen het combineren van deze medicijnen met MAO-remmers, maar er gingen geen rode vlaggen af over het MAO-remmende vermogen van phentermine, omdat de bijbel met feiten over medicijnen – de Physician’s Desk Reference – en het eigen FDA-goedgekeurde etiket van het medicijn het niet als een MAO-remmer vermelden.
“Tot op de dag van vandaag, als je 1.000 artsen of apothekers vraagt of phentermine een MAO-remmer is, zullen ze nee zeggen. Deze informatie werd begraven. Het is na de jaren 1970 nooit meer boven water gekomen en we bevestigen het nu opnieuw,” zei Maher.
De herontdekking van het MAO-remmende effect van phentermine door de auteurs was deels toevallig: Wurtman wilde zien of phentermine een andere chemische stof in het bloed, dopamine, beïnvloedde. Nadat hij een lage dosis van phentermine aan vrijwilligers had gegeven, ontdekte hij dat hun dopaminegehalte steeg. Ter controle mat Wurtman ook serotonine in bloedplaatjes, en was verbaasd te ontdekken dat serotonine in bloedplaatjes veel sterker toenam, een effect dat alleen het gevolg kon zijn van MAO-remming. Ulus bevestigde vervolgens deze werking in longen en andere weefsels bij ratten.
Maher heeft geen commerciële associaties in verband met fenfluramines of phentermine. Ulus heeft geen commerciële banden. Redux werd in licentie gegeven aan verschillende bedrijven, waaronder Interneuron Pharmaceuticals Inc. in Lexington, Mass, waarvan Wurtman directeur is.
Deze studies werden gedeeltelijk gesteund door subsidies van de National Institutes of Health en het Center for Brain Sciences & Metabolism Charitable Trust.