Oorzaken/erfelijkheid
Over 5 tot 10 procent van ALS is familiair – dat wil zeggen dat de ziekte voorkomt in families waar ALS al eerder is voorgekomen. Verscheidene genen die met ALS in verband worden gebracht, zijn geïdentificeerd of ten minste in kaart gebracht op een specifiek deel van een chromosoom.
De andere 90 tot 95 procent van ALS is sporadisch, dat wil zeggen dat de ziekte optreedt zonder familiegeschiedenis (met andere woorden: “sporadisch”). Er blijken genetische variaties te bestaan die van invloed zijn op de gevoeligheid voor sporadische ALS, ook al veroorzaken ze de ziekte niet noodzakelijkerwijs zelf. Bovendien zijn sommige van dezelfde genen die familiaire ALS veroorzaken, gevonden bij patiënten met sporadische ALS. Een genetisch consulent kan advies geven over het risico dat de ziekte aan anderen in de familie wordt doorgegeven.
Haucasen hebben een hoger ALS-percentage dan andere rassen. Vóór de leeftijd van 65-70 jaar is de incidentie van ALS hoger bij mannen dan bij vrouwen, maar daarna is de incidentie gelijk. De enige vastgestelde risicofactoren voor ALS zijn leeftijd en familiegeschiedenis.
Hieronder vindt u een overzicht van mogelijke oorzaken van zowel sporadische als familiaire ALS die momenteel door MDA-onderzoekers worden onderzocht.
Mogelijke oorzaken van sporadische ALS
Oxidatieve stress
Oxidatieve stress is een verschijnsel dat optreedt wanneer er een onbalans is tussen de productie van zuurstofhoudende moleculen met een elektrische lading, die giftig kunnen zijn, en het vermogen van een biologisch systeem om ze gemakkelijk te ontgiften. Zuurstofhoudende geladen deeltjes zijn veel voorkomende bijproducten van het celmetabolisme.
Mitochondriale disfunctie
De mitochondriën zijn microscopisch kleine energie-“fabriekjes” in de cellen. Ze lijken zelf op miniatuurcellen en hebben hun eigen DNA. Afwijkingen van de mitochondriën kunnen betrokken zijn bij de oorzaak en/of progressie van ALS.
Afwijkingen van het immuunsysteem
Er zijn aanwijzingen dat het immuunsysteem, met name immuuncellen in het zenuwstelsel die bekend staan als microglia, zowel gunstig als schadelijk kan zijn bij ALS. Microglia kunnen tot op zekere hoogte beschermend werken en daarna schadelijk worden. Het veranderen van de acties van het immuunsysteem is een actief gebied van onderzoek naar ALS.
Glutamaatvergiftiging
Glutamaat transporteert signalen tussen neuronen (zenuwcellen), en er kan te veel van zijn in ALS.
Glutamaat is een van de vele neurotransmitterchemicaliën in het zenuwstelsel die signalen tussen zenuwcellen transporteert. Er zijn aanwijzingen dat bij ALS glutamaat zich ophoopt in de ruimten rond een zenuwcel nadat het zijn signaalfunctie heeft vervuld, wat problemen veroorzaakt voor de zenuwcellen in zijn omgeving. Het probleem zou kunnen worden veroorzaakt door onvoldoende transport van glutamaat weg van de cellen.
Riluzole (Rilutek), is gebaseerd op verlaging van het glutamaatgehalte. Riluzole heeft een bescheiden effect op het vertragen van de ziekteprogressie en het verlengen van het leven.
Toxische blootstellingen
Jarenlang hebben deskundigen geprobeerd factoren te vinden die mensen die ALS ontwikkelen gemeen hebben, zoals milieutoxines, beroepsrisico’s, werk- of woonplekken, blootstelling aan chemicaliën, en andere. Tot nu toe is het bewijs voor dergelijke risicofactoren en triggers frustrerend onduidelijk, hoewel een recente bevinding van een verband tussen het ontwikkelen van ALS en het hebben gediend in het leger een van de sterkste van deze voorgestelde risicofactoren is.
Met name het verband tussen militaire dienst in de Golfoorlog en ALS kan enkele aanwijzingen opleveren. Het aantal ALS-gevallen onder veteranen van de Golfoorlog is twee keer zo hoog als verwacht.
Cyanobacteriën, micro-organismen die in woestijnzand leven en die kunnen worden ingeademd als ze door stof worden opgeworpen, zouden volgens sommige deskundigen een van de redenen kunnen zijn voor het verhoogde risico op ALS bij degenen die in de Golfoorlog hebben gediend.
Cyanobacteriën worden ook aangetroffen in sommige wateren. In 2009 suggereerden sommige deskundigen dat de waterverontreiniging van een meer in New Hampshire een mogelijke oorzaak was van een schijnbaar verhoogd risico op ALS in het omliggende gebied. Er zijn echter meer studies nodig om een duidelijk verband vast te stellen.
Hogere ALS-gevallen dan gemiddeld op het eiland Guam hebben wetenschappers doen vermoeden dat daar, in ieder geval in het verleden, mogelijk een toxische factor een rol heeft gespeeld. Recent bewijs suggereert dat de opname van giftige noten van de inheemse cycadabomen in het dieet van de inheemse bevolking een verklaring zou kunnen zijn.
De zware metalen lood, kwik, aluminium en arseen kunnen weliswaar giftig zijn voor het zenuwstelsel, maar het is niet aangetoond dat zij ALS veroorzaken.
Genetische invloeden op ALS
De term “familiaire” ALS betekent dat de ziekte meer dan één keer in een familie voorkomt. De term “sporadisch” is van toepassing wanneer er geen voorgeschiedenis van andere familieleden met de ziekte bekend is. De term “genetisch” kan zowel op familiaire als op sporadische ALS van toepassing zijn. In sommige sporadische gevallen is de familiegeschiedenis niet bekend. In andere gevallen kunnen de ouders al overleden zijn voordat ze tekenen van de ziekte vertoonden. In nog andere gevallen is het mogelijk dat een genetische mutatie die ALS veroorzaakt bij geen van beide ouders aanwezig was, maar voor het eerst is opgetreden bij de persoon met de ziekte. Als een ALS-veroorzakende mutatie eenmaal bij iemand is opgetreden, kunnen zijn of haar kinderen deze erven en wordt hun ziekte als “familiair” beschouwd. Er wordt aangenomen dat ten minste 25 verschillende loci1 ALS-veroorzakende mutaties herbergen. Loci is de meervoudsvorm van locus, die verwijst naar de plaats van een gen of een andere belangrijke sequentie op een chromosoom.
Hoewel de meeste familiaire ALS-gevallen autosomaal dominant overerven, zijn er ook recessieve en X-gebonden vormen beschreven. Autosomaal betekent dat de mutatie optreedt in een ander chromosoom dan X of Y. Dominant betekent dat slechts één kopie (normaal gesproken heeft een persoon twee kopieën van elk gen, één geërfd van de vader en één van de moeder) van een gen voldoende is om een ziekte te veroorzaken. Een persoon die het defecte gen van een ouder erft, zal de ziekte hebben, net als de ouder. In het recessieve overervingspatroon zijn twee kopieën van een defect gen nodig om de ziekte tot uiting te laten komen. Eén exemplaar wordt geërfd van elke ouder, die normaal gesproken geen van beiden de ziekte heeft. Een X-gebonden vorm van ALS betekent dat het genetisch defect (of de mutatie) zich op het X-chromosoom bevindt. Bij vrouwen, die twee X-chromosomen hebben, kan een normale kopie van het gen op één chromosoom vaak (ten minste gedeeltelijk) de defecte kopie compenseren. Daarom treffen X-gebonden ziekten mannen meestal ernstiger dan vrouwen, omdat mannen maar één X-chromosoom hebben.
SOD1 en C9orf72 zijn de meest voorkomende genetische oorzaken van ALS. Zoals hierboven beschreven, zijn er echter nog meer genen die met de ziekte in verband worden gebracht.
ALS1, geassocieerd met een mutatie in het SOD1-gen (superoxide dismutase 1). Mutaties in het SOD1-gen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 15 procent van de familiaire ALS binnen Europese populaties, 30 procent bij Aziatische populaties, en enkele gevallen van sporadische ALS. SOD1 was het eerste gen dat in verband werd gebracht met familiaire ALS, en een muismodel van SOD1-geassocieerde ALS wordt tegenwoordig veel gebruikt in onderzoek. Mutaties in het SOD1-gen werden in 1993 geïdentificeerd als een oorzaak van familiale ALS. Sindsdien hebben wetenschappers nog veel meer foutieve genen ontdekt die familiaire ALS kunnen veroorzaken.
C9orf72-gen (Chromosome 9 open reading frame 72) produceert een eiwit dat zeer overvloedig aanwezig is in zenuwcellen, en dat zich vooral bevindt aan het uiteinde van de axonen, een gebied dat de presynaptische terminal wordt genoemd. C9orf72 is de meest voorkomende autosomaal dominant overervende vorm van familiaire ALS (34 procent van de gevallen in de Europese bevolking), samen met SOD1 zoals hierboven beschreven. Herhalingsexpansies op het C9orf72-gen op het chromosoom zijn causaal verbonden met klassieke ALS en frontotemporale dementie (FTD).1
| ALS-typen 2 | Geassocieerd met gen 2 | Type overerving- Autosomaal Dominant (AD), Autosomaal recessief (AR), of X-gebonden (XD)2 |
|---|---|---|
| ALS1 | SOD1 | AD,AR |
| ALS2 | ALS2 | AR |
| ALS3 | Chromosoom 18 | AR |
| ALS4 | SEXT | AD |
| ALS5 | SPG11 | AR |
| ALS6 | FUS | AD |
| ALS7 | Chromosoom 20 | AD |
| ALS8 | VAPB | AD |
| ALS9 | ANG | AD |
| ALS10 | TARDBP/TDP-43 | AD |
| ALS11 | FIG4 | AD |
| ALS12 | OPTN | AD,AR |
| ALS13 | ATXN2 | AD |
| ALS14 | VCP | AD |
| ALS15 | UBQLN2 | XD |
| ALS16 | SIGMAR1 | AR |
| ALS17 | CHMP2B | AD |
| ALS18 | PFN1 | AD |
| ALS19 | ERBB4 | AD |
| ALS20 | HNRNPA1 | AD |
| ALS21 | MATR3 | AD |
| ALS22 | TUBA4A | AD |
| ALS23 | ANXA11 | AD |
| ALS24 | NEK1 | —- |
| C9orf72 | AD | |
| FTDALS2 | CHCHD10 | AD |
| FTDALS3 | SQSTM1 | AD |
Andere genen die in verband worden gebracht met ALS1 zijn NEFH, PRPH, DCTN1.
Genetische tests en counseling
Genetische tests zijn beschikbaar voor veel genmutaties die ALS veroorzaken. Genetische tests op specifieke ALS-veroorzakende mutaties zijn het nuttigst om de diagnose vast te stellen. Een genetisch consulent kan helpen bij het interpreteren van de testresultaten en de implicaties ervan voor de persoon met ALS en zijn of haar familie bespreken. De meest voorkomende toepassing van genetische testen voor ALS is het verstrekken van risico-informatie en daaropvolgende counseling voor niet-betrokken risicofamilieleden. Er zijn ook klinische onderzoeken gaande waarin therapieën worden getest die gericht zijn op specifieke genetische subtypes van ALS (bv. SOD1 en C9ORF72) en genetische tests kunnen informatie verschaffen over de vraag of iemand met ALS in aanmerking komt voor deze onderzoeken.
Elke gediagnosticeerde met ALS of elke volwassene met een familiegeschiedenis van ALS die genetische testen overweegt, moet eerst een gesprek hebben met een genetisch consulent of een arts met kennis over familiaire ALS voordat hij een test ondergaat.
Genetische testen kunnen worden gedaan op een bloed-, speeksel- of weefselmonster. Het monster wordt dan geanalyseerd op mutaties in het specifieke gen van belang.
Voor meer informatie kunt u spreken met uw MDA Care Center team.
Om meer te weten te komen over de oorzaken van ALS, zie Onderzoek.