Anemie

.

Anemie verwijst naar een laag aantal rode bloedcellen (RBC’s) – gemeten als ofwel de hemoglobineconcentratie (HGB) ofwel de hematocrietconcentratie (HCT). Beide metingen zijn concentraties, dus veranderingen in de hydratatiestatus of het plasmavolume zijn van invloed. Zwangerschap, bijvoorbeeld, kan resulteren in een groter plasmavolume met een dalende HCT, ondanks een stabiele totale lichaamsmassa van rode cellen.

Een normaal HGB is 12 g/dL voor een vrouw en 14 g/dL voor een man. Er is ook enige variatie te verwachten met de leeftijd, maar in het algemeen vereisen waarden lager dan deze aandacht. Hoewel anemie vaker voorkomt bij ouderen, is “anemie bij ouderen” geen diagnose en moet een evaluatie worden uitgevoerd. Van de oudere patiënten met anemie is een derde secundair aan chronische ziekte, een derde secundair aan een voedingstekort, en het resterende derde is onverklaard.

Niet elke anemische patiënt blijkt anemisch te zijn. De evaluatie van anemie kan nodig zijn bij een patiënt bij wie de HCT “normaal” is, maar niet normaal voor de patiënt, bijvoorbeeld bij volwassenen met een aangeboren hartziekte, ernstige chronische obstructieve longziekte, of chronische polycythemieën. De oorzaak van anemie is vaak multifactorieel. Bijvoorbeeld, een patiënt met chronische anemie (b.v. als gevolg van cirrose) komt voor evaluatie met een acute verslechtering.

Occasioneel wordt anemie-evaluatie nagestreefd bij iemand met een stabiel of normaal hematocriet, maar een verhoogd reticulocyten aantal wat aangeeft dat rode cellen verloren gaan of vernietigd worden in een verhoogd tempo.

De meest voorkomende fout bij het benaderen van anemieën is het veronderstellen van een enkele etiologie, en het proberen om een enkele diagnose aan te passen aan de situatie. Het vergeten van ongewone diagnoses, het missen van meerdere etiologieën tegelijkertijd of gewoon overweldigd worden door de mogelijkheden zijn ook allemaal veel voorkomende uitkomsten. Gelukkig leent de evaluatie van bloedarmoede zich voor een systematische aanpak.

De eerste stap bij de evaluatie van bloedarmoede is het bepalen van het aantal reticulocyten – hetzij door de test te bestellen, hetzij door na te denken over de oorzaken van zowel een laag als een hoog aantal reticulocyten. Bloedarmoede is ofwel hypoproliferatief (laag reticulocyten aantal), of hyperproliferatief (hoog reticulocyten aantal). Er zijn drie mogelijkheden:

• Hyperproliferatief. Een snel dalend HGB of een hoog reticulocytenaantal wordt gezien bij een kortere overleving van rode cellen of bloedverlies.

• Hypoproliferatief. Een onaangepast normaal of laag reticulocytenaantal wordt waargenomen wanneer het beenmerg niet in staat is voldoende rode cellen te produceren.

• Gemengd. Het aantal reticulocyten kan verhoogd zijn, wat overeenkomt met een verkorte overleving van rode bloedcellen (bv. auto-immuun hemolytische anemie secundair aan lymfeklierkanker), maar niet zo hoog als men zou verwachten (bv. als gevolg van lymfeklierkanker dat het beenmerg infiltreert).

Als het reticulocytenaantal hoog is of het HGB snel daalt (de normale overleving van RBC’s is 120 dagen, oftewel ongeveer 1% per dag), dan wordt de anemie waarschijnlijk veroorzaakt door verlies of vernietiging.

Bloedverlies is meestal duidelijk als het snel genoeg gaat om een acute daling van het HGB of een stijging van het reticulocytenaantal te veroorzaken. Dit is niet het occulte gastro-intestinale (GI) verlies dat kan resulteren in ijzertekort, maar een snelle GI bloeding of trauma gerelateerd verlies. Men moet bedenken dat grote hoeveelheden bloed zonder openlijke tekenen of symptomen verloren kunnen gaan in de quadriceps en bilspieren, en het retroperitoneum.

Red celvernietiging is het gevolg van een intrinsiek probleem in de rode cel of in de omgeving van de rode cel. Intrinsieke problemen kunnen zich voordoen in een van de drie hoofdbestanddelen van de RBC:

• Hemoglobinopathieën, waaronder sikkelcel- en thalassemieën, of andere instabiele HGB’s.

• Membranopathieën, waaronder hereditaire sferocytose, paroxismale nachtelijke hemoglobinurie en enkele zeldzame fragmentatiesyndromen.

• Enzymopathieën, waardoor de rode cel het membraan niet in een stabiele toestand kan houden. Glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie is een frequente oorzaak van episodische hemolyse, maar er zijn vele andere enzymopathieën die zich als stabiele anemie presenteren.

Extrinsieke etiologieën van hemolyse zijn onder meer:

• Autoimmuun hemolytische anemieën

• Drug- of toxinegeïnduceerde hemolyse

• Sepsis en brandwonden met multifactoriële verkorting van de RBC-overleving

• Cirrhose, en hypersplenisme

• Mechanische destructie, of microangiopathische anemie

Als het reticulocytenaantal te laag is, is de beenmergproductie van RBC’s ontoereikend.

De oorzaken van beenmergfalen kunnen worden gecategoriseerd aan de hand van het gemiddelde celvolume (MCV) van de RBC’s. Het MCV wordt bij gezonde patiënten strak gereguleerd, en zelfs een bescheiden variatie is van klinisch belang.

Microcytaire anemie (laag MCV) wordt meestal veroorzaakt door ijzertekort, of thalassemie; hoewel loodvergiftiging, congenitale sideroblastische anemie, of ernstige chronische ziekte-anemie zich ook zo kan presenteren.

Macrocytaire anemie (hoog MCV) wordt veroorzaakt door het volgende:

• Storing van de normale nucleaire rijping van RBC’s, bv. B12/folaat-deficiëntie, chemotherapieachtige middelen, immunosuppressieve geneesmiddelen (bv. azathioprine, cytoxan) of myelodysplasie. Deze oorzaken worden vaak geïdentificeerd door de aanwezigheid van megaloblasten op perifere uitstrijkjes.

• Specifieke dyslipidemieën, die de lipide bilaagmembraan van de RBC’s vergroten, bv. leveraandoeningen, ethanolgebruik, ernstige hypothyreoïdie.

• Oorzaken bij het testen, zoals het samenklonteren van rode bloedcellen door koude agglutininen, of het missen van de diagnose van ernstige reticulocytose (grote, onrijpe RBC’s in het perifere bloed).

Normocytische anemie (normaal MCV) is een complexere anemie om uit te zoeken, en kan zijn:

• Gemengde macrocytaire en microcytaire proces (bv. B12 met atrofische gastritis waardoor ijzertekort). Dit is vaak te herkennen aan een grote rode cel distributie breedte (RDW). Een normale RDW wijst op een uniforme grootte van de RBC’s, maar een hoge RDW wijst op een grote variabiliteit in de grootte van de RBC’s.

• Chronische ziekte-anemie. (Wordt in een apart hoofdstuk beschreven.)

• Getransfundeerde patiënten.

• Renaal-, of leverziekte gerelateerd.

• Endocrien gerelateerd.

• Intrinsieke beenmergziekte waaronder: myeloom, aplastische anemieën, lymfoom, infecties en metastatische niet-hematologische maligniteiten. Gaat vaak gepaard met trombocytopenie of leukopenie, en wordt gediagnosticeerd door een beenmergbiopsie.

De meest voorkomende fout bij het benaderen van de anemische patiënt is om naar specifieke tests te springen zonder de context te begrijpen. Een normale G6PD-spiegel of een mild ijzertekort is niet nuttig zonder het aantal reticulocyten en kan u op het verkeerde diagnostische pad brengen. Controleer altijd het aantal reticulocyten, tenzij de oorzaak van de anemie zeer duidelijk is (bv. jonge vrouw met microcytaire anemie en ijzertekort of duidelijk bloedverlies anemie). Controleer altijd of de anemie normaliseert nadat de behandeling voor de vermoedelijke oorzaak is voltooid.

Een manier om de anemische patiënt te benaderen is te denken aan een emmer met een gat in de bodem en een kraan die er aan de bovenkant in loopt. De emmer is de patiënt, en het waterniveau is het hematocriet van de patiënt. De snelheid van de kraan is het aantal reticulocyten, en het gat is de snelheid van het bloedverlies, of hemolyse. Omdat RBC’s niet onsterfelijk zijn, kan het gat niet worden gedicht. Als het waterpeil in de emmer stabiel is, dan is de snelheid van het verlies op de bodem hetzelfde als de snelheid van het water dat uit de kraan stroomt.

Als er iets gebeurt waardoor de kraan langzamer gaat lopen, of waardoor het gat in de bodem van de emmer groter wordt, dan zal het waterpeil dalen.

Het is niet mogelijk om te zeggen dat je een hemolytische anemie hebt met een laag aantal reticulocyten en een stabiel HGB, net zomin als het mogelijk is om te zeggen dat de kraan is dichtgedraaid, maar dat het waterpeil op magische wijze stabiel blijft, ondanks het gat in de emmer. De kraan en het waterniveau, of het aantal reticulocyten en de stabiliteit van het HGB, zijn altijd de sleutel tot het onderscheid tussen mergfalen en bloedverlies of RBC-destructie.

Het aantal reticulocyten kan op twee manieren worden beoordeeld. Het absolute aantal reticulocyten is het gemakkelijkst te interpreteren en behoeft geen correctie. Het normale aantal is ongeveer 60 en weerspiegelt de productie van ongeveer 1% van het aantal RBC’s van een patiënt per dag. De reticulocytenindex corrigeert voor de mate van bloedarmoede van een patiënt om te bepalen of zijn reticulocytenaantal een geschikte respons is. De index wordt berekend door de reticulocytentelling te vermenigvuldigen met de HCT van de patiënt en te delen door een normale HCT.

De reticulocytenindex maakt het mogelijk de reticulocytentelling in context te interpreteren. Hoe meer bloedarmoede de patiënt heeft, hoe groter het verwachte aantal reticulocyten. Een gezonde vrouw met een HGB van 11 kan een bescheiden absolute reticulocytentelling van 120 hebben, wat tot uitdrukking komt in een normale index, terwijl dezelfde vrouw met een HGB van 4 een reticulocytentelling van 400 of meer zou moeten hebben. Dit is een belangrijk onderscheid, want als het verwachte aantal reticulocyten niet wordt bereikt, wijst dat op een intrinsiek beenmergdefect, of op een acute anemie zonder tijd om nieuwe reticulocyten te mobiliseren.

Bij patiënten met ernstige anemie verlaten de reticulocyten het beenmerg vroegtijdig en blijven ze langer in het perifere bloed. Een eenvoudige manier om hiervoor te corrigeren is het reticulocytenaantal door de helft te delen als het HGB minder dan 10 is (en de HCT minder dan 30). Een meer complexe oplossing is de “reticulocyte proliferation index”, waarvoor een tabel nodig is met de rijpingstijden van reticulocyten voor verschillende hematocrieten.

Er zitten vele lagen in de anemiegeschiedenis van een anemische patiënt. Anemie is een manifestatie van vele ziekten, dus een grondige anamnese is verrassend belangrijk.

Vorige anemiegeschiedenis – Was het episodisch met oplossing vs. chronisch vs. episodisch zonder bevestiging van oplossing?

Familiegeschiedenis van anemie – Kwam het voor in de kindertijd en varieerde het in ernst tussen de leden, en in de loop van de tijd? Is er een familiegeschiedenis van hemoglobinopathieën zoals thalassemie of sikkelcelziekte?

Chroniciteit – Wanneer zijn de symptomen begonnen (of het ontbreken van symptomen bij chronische anemieën)?

Medicijnen die worden gebruikt (voorgeschreven en vrij verkrijgbaar), en medicijnen die zijn voorgeschreven maar niet worden gebruikt (bijv. ijzer, B12). Dit is vooral belangrijk als de anemie hypoproliferatief is.

Gewijde/niet-westerse medicatie – Dit is vooral belangrijk bij hemolytische anemieën.

Let op neurologische/gedragsveranderingen waardoor dringend moet worden gedacht aan trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en systemische symptomen (bv. gewichtsverlies of oedeem, B-symptomen) die wijzen op een onderliggende maligniteit/nierinsufficiëntie, enz. Vaak worden deze pas ontdekt bij een grondige doorlichting van de systemen.

.

Anemie is een veel voorkomende manifestatie van vele ziekten, zodat een zeer grondig lichamelijk onderzoek nodig is. Let vooral op het volgende:

• Huidmanifestaties van ziekte, vitaminetekort of bloedingsstoornissen (cheilosis, tongveranderingen, nagelveranderingen, petechiale uitslag of blauwe plekken).

• Lymfadenopathie.

• Abdominaal onderzoek inclusief massa’s, aorta-uitzetting, hepatosplenomegalie, testiculaire massa’s.

• Splenomegalie kan in een moeilijk geval een belangrijk onderdeel van de diagnose zijn, en bevestiging door middel van echografie kan nodig zijn.

• Cardiaal onderzoek naar tachycardie (acuut bloedverlies of sepsis), ruis (hemolyse als gevolg van endocarditis of een mechanische klep), of tekenen van volume-overbelasting.

• Neurologisch onderzoek naar tekenen van B12-deficiëntie, neuropathie (bv. myeloom) en veranderingen die verband houden met TTP/atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS).

.

Je eerste taak is om vast te stellen of je een hypo- versus een hyperproliferatieve anemie hebt door een compleet bloedbeeld nauwkeurig te evalueren, en een reticulocytengetal zoals hierboven beschreven. Zonder een eerste karakterisering van de anemie kunnen meer specifieke tests u op een dwaalspoor brengen.

Het uitstrijkje van het perifere bloed is nuttig, maar sluit hemolyse niet uit. Het kan alleen in combinatie met andere klinische gegevens aanwijzingen geven over het type hemolyse, of anemie. Een uitstrijkje is bijzonder kritisch bij de acuut anemische patiënt met trombocytopenie, waarbij een microangiopathisch proces (b.v. TTP, mogelijk is. TTP en aHUS zijn behandelbare aandoeningen), dat snel fataal kan zijn indien de diagnose niet wordt gesteld. De identificatie van schistocyten is in dat geval van cruciaal belang. Het perifere uitstrijkje kan ook nuttig zijn voor het identificeren van megaloblasten (grote, disfunctionele en onrijpe RBC’s), of gehypersegmenteerde neutrofielen die beide worden gezien bij megaloblastaire macrocytaire anemieën.

Een ijzerpanel en ferritinespiegel worden vaak besteld om een patiënt met microcytaire anemie te evalueren op de aanwezigheid van ijzertekort. Het verkrijgen van een serumferritine is de meest kosteneffectieve manier om ijzertekort vast te stellen. Een ferritinegehalte van minder dan 15 ng/ml wijst bijna altijd op geringe ijzerreserves en een waarde van meer dan 200 ng/Ml wijst in het algemeen op voldoende ijzerreserves, ongeacht de onderliggende aandoeningen. Omdat ferritine echter een acute-fase-reactor is (die toeneemt bij ontstekingen, lever- en nieraandoeningen en maligniteit), kunnen waarden tussen deze waarden moeilijk te interpreteren zijn. In deze gevallen kan een ijzerpanel nuttig zijn. IJzergebrek wordt gekenmerkt door een laag tot normaal serumijzer met een hoge totale ijzerbindingscapaciteit (TIBC), en een lage transferrineverzadiging en ferritine. Anemie bij chronische ziekte wordt gekenmerkt door een laag ijzergehalte en een normale tot lage TIBC en verzadiging met een normaal of hoog ferritine. (Merk op dat anemie bij chronische ziekte meer in detail wordt beschreven in een afzonderlijk hoofdstuk.)

Lactaatdehydrogenase (LDH) kan zeer nuttig zijn, vooral bij het diagnosticeren of uitsluiten van TTP, maar kan door vele andere oorzaken verhoogd zijn en kan normaal zijn ondanks matige extravasculaire hemolyse.

Haptoglobine, indien laag met een verhoogd LDH, is zeer suggestief voor hemolytische anemie. Wees u er echter van bewust dat haptoglobine de snelheid van hemolyse niet beoordeelt (zoals het aantal reticulocyten dat doet), en misleidend kan zijn. Haptoglobine, een eiwit dat vrij, extracellulair HGB bindt, is congenitaal laag bij 2% van de bevolking en kan laag zijn in het geval van een leveraandoening. Het kan juist laag zijn in elke setting waar HGB vrijkomt-postoperatief, secundair aan trauma/hematomen, of met minimale hemolyse.

Specifieke serologische tests voor hemolytische anemie, in het bijzonder auto-immuun hemolytische anemie, moeten alleen in de acute setting worden uitgevoerd als er een hoge verdenking op de diagnose bestaat, of als andere oorzaken zorgvuldig zijn overwogen en uitgesloten bij een stabiele patiënt.

Specifieke tests kunnen nuttig zijn als ze zorgvuldig worden uitgevoerd, maar zijn in sommige klinische scenario’s misschien niet nodig. Een jonge vrouw met microcytaire anemie heeft waarschijnlijk een ijzertekort, en behandelen of testen kan in die situatie zinvol zijn. Als de bloedarmoede ernstig is of er zijn problemen met de follow-up, dan is aanvankelijk testen noodzakelijk. In elk geval is een hercontrole van de HGB over 6-8 weken om normalisatie te bevestigen van cruciaal belang om andere oorzaken van anemie niet te missen.

.

N/A

.

Macrocytaire anemie secundair aan foliumzuurdeficiëntie komt in de ontwikkelde wereld niet vaak voor, en de niveaus moeten niet routinematig worden gecontroleerd tenzij andere diagnoses (waaronder medicijnen die verstoringen in de foliumzuursynthese veroorzaken, zoals methotrexaat) zijn uitgesloten. B12-deficiëntie kan megaloblastaire macrocytaire anemie veroorzaken, maar moet niet routinematig worden getest bij andere vormen van anemie. In gevallen van grensgevallen met lage B12-spiegels moeten serum methylmalonzuur en homocysteïne beide verhoogd zijn bij B12-deficiëntie.

Bilirubine is een vaak te veel gebruikte test bij de evaluatie van anemie. Het kan nuttig zijn om te bevestigen dat de bilirubine normaal is als hemolyse niet wordt vermoed, en licht verhoogd als dat wel het geval is. Het kan ook nuttig zijn in een acute setting wanneer het HGB daalt en het aantal reticulocyten nog niet is gestegen of niet kan stijgen door mergfalen. Verhoogd bilirubine in deze setting kan wijzen op hemolyse in plaats van bloeding als oorzaak van acute anemie. Bilirubine moet echter met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, omdat het sterk afhankelijk is van de leverfunctie en de plaats van de hemolyse (intravasculair vs. extravasculair). Bilirubine kan normaal zijn bij matige extravasculaire hemolyse, of abnormaal bij een patiënt met leverdysfunctie zonder enige hemolyse.

Bij een acute anemie is het stabiliseren van de patiënt de eerste zorg. Bij de euvolemische patiënt kan hypotensie een late, preterminale gebeurtenis zijn en tachycardie, angst en tachypneu kunnen belangrijke tekenen van instabiliteit zijn. Het handhaven van optimale hydratatie kan de HGB doen lijken te dalen, maar het verbetert de overleving.

Zeer anemische patiënten kunnen high output hartfalen ontwikkelen, dus zorgvuldige monitoring is vereist. Bij een actief bloedende of snel hemoliërende patiënt kan het verstandig zijn om het massale transfusieprotocol in uw instelling in werking te stellen. Dit verbetert de beschikbaarheid van producten en kan, in de bloedingstoestand, de beschikbaarheid van plasma/cryoprecipitaat automatiseren. Massale transfusie van RBC’s (meer dan 4 eenheden) vereist ook transfusie van andere bloedproducten (bijv. bloedplaatjes en stollingsfactoren) om verdunning te voorkomen, waardoor het bloeden zou kunnen verergeren.

Transfusie mag niet worden uitgesteld om diagnostisch onderzoek bij een instabiele patiënt mogelijk te maken. Slechts enkele gegevens kunnen na een transfusie niet worden gereconstrueerd. Wanneer de diagnose onduidelijk is, moet voorafgaand aan de transfusie ijzeronderzoek, een uitstrijkje en een directe en indirecte coombs-test worden aangevraagd, maar stel de noodzakelijke therapie niet uit. Andere tests kunnen later worden verkregen en correct worden geïnterpreteerd.

Het doel van transfusie is de zuurstofvoorziening in het weefsel te verbeteren, niet alleen het serum HGB te verhogen. Routinematige transfusie bij patiënten met een HGB-concentratie van minder dan 7,0 g/dL wordt niet aanbevolen, tenzij er bezorgdheid is over aanhoudende of verwachte bloedingen. Er is nog steeds discussie over bloedtransfusie bij patiënten met acute medische problemen die worden veroorzaakt door een slechte zuurstoftoevoer (bijv. actief hart- of herseninfarct). In deze populatie varieert de beoogde HGB-concentratie van 8 tot 10 g/dL, afhankelijk van de literatuur. Routinematige transfusie tot een HGB van meer dan 10 g/dL is in verband gebracht met een verhoogde mortaliteit.

Bloedtransfusies zijn niet zonder potentiële bijwerkingen. Complicaties van bloedtransfusie zijn onder meer volume-overbelasting, transfusiegerelateerd acuut longletsel en infectie.

Een chronische anemie is meestal geen medische noodsituatie, hoewel een patiënt met een zeer stabiele hemolytische anemie (bv. erfelijke sferocytose, sikkelcelziekte) snel kan verslechteren als hij een hypo-proliferatief proces of bloedverlies ontwikkelt. Bij patiënten met bekende of vermoede hemolytische anemieën zijn het aantal reticulocyten (dat naar behoren moet worden verhoogd tot het gebruikelijke niveau van de patiënt als dat bekend is) en een nauwgezette follow-up van cruciaal belang. Bij patiënten met eerder auto-immuun hemolytische anemie kan de cross-match moeilijk zijn en kan het gegeven bloed zelfs sneller hemolyse vertonen dan het eigen bloed. Niettemin moet de patiënt, als hij instabiel is/een risico loopt, een transfusie krijgen.

Zie bovenstaande discussies voor veel voorkomende valkuilen bij de work-up en de behandeling.

Cappellini, MD, Motta, I. “Anemia in Clinical Practice- Definition and Classification: Verandert hemoglobine met de leeftijd?”. Seminars in Hematology. vol. 52. Oktober 2015. pp. 261-9.

Garratty, G. “Drug Induced Hemolytic Anemia”. ASH. vol. 1. 2009. pp. 73-79.

Goodnough, LT, Maggio, P.. “Restrictieve bloedtransfusiepraktijken worden geassocieerd met betere resultaten voor de patiënt”. Transfusion. vol. 54. 2014. pp. 2753-9.

Green, R, Dwyre, DM… “Evaluatie van macrocytaire anemieën”. Seminars in Hematology. vol. 52. Oktober 2015. pp. 279-86.

Keel, S. “Anemie Chronische Ontsteking”. NEJM. vol. 361. 2009. pp. 1904

Lopez, A, Cacoub, P. “IJzergebreksanemie”. Lancet. vol. 387. Feb 2016. pp. 907-16.

Odom, D.. “Aanpak van bloedarmoede”. Het Washington Handboek: General Internal Medicine Consult. Mei 2016.

Tefferi, A. “Anemie bij volwassenen: een hedendaagse benadering van de diagnose”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1274-1280.