De zusters Grimké sloten zich aan bij de Orthodoxe Vergadering van het Philadelphia-kapittel van de Quakers. In deze periode bleven zij relatief onwetend over bepaalde politieke kwesties en debatten; het enige tijdschrift dat zij regelmatig lazen was The Friend, het weekblad van de Society of Friends. De Friend verschafte beperkte informatie over actuele gebeurtenissen en besprak deze alleen binnen de context van de Quaker gemeenschap. Zo was Grimké in die tijd niet op de hoogte van (en daardoor niet beïnvloed door) gebeurtenissen als de Webster-Hayne debatten en het Maysville Road veto, en controversiële publieke figuren als Frances Wright.
Engelina woonde een tijdlang in Philadelphia bij haar weduwe zuster, Anna Grimké Frost. De jongere vrouw was getroffen door het gebrek aan mogelijkheden voor weduwen, die in deze periode meestal beperkt waren tot hertrouwen. Over het algemeen werkten vrouwen uit de hogere klassen niet buitenshuis. Angelina besefte het belang van onderwijs en besloot onderwijzeres te worden. Ze overwoog even om naar het Hartford Female Seminary te gaan, een instituut dat was opgericht en werd geleid door haar toekomstige tegenstandster Catharine Beecher, maar bleef voorlopig in Philadelphia.
Na verloop van tijd raakte ze gefrustreerd door het gebrek aan betrokkenheid van de Quaker-gemeenschap bij het hedendaagse debat over slavernij. In de eerste twee decennia na de Revolutie hadden haar predikanten in het Zuiden rondgereisd om te prediken dat slaven zouden worden vrijgelaten, maar de toegenomen vraag op de binnenlandse markt en de ontwikkeling van katoen in het Diepe Zuiden maakten een einde aan die mogelijkheid tot vrijheid. Ze begon meer abolitionistische literatuur te lezen, waaronder de tijdschriften The Emancipator en William Lloyd Garrison’s The Liberator (waarin ze later zou worden gepubliceerd). Sarah en de traditionele Quakers keurden Angelina’s belangstelling voor het radicale abolitionisme af, maar ze raakte steeds meer betrokken bij de beweging. Ze begon bijeenkomsten en lezingen tegen de slavernij bij te wonen en sloot zich in 1835 aan bij de pas opgerichte Philadelphia Female Anti-Slavery Society.
In de herfst van 1835 barstte het geweld los toen de omstreden abolitionist George Thompson in het openbaar sprak. William Lloyd Garrison schreef een artikel in The Liberator in de hoop de oproerige massa’s tot bedaren te brengen. Angelina was voortdurend beïnvloed door het werk van Garrison, en dit artikel inspireerde haar om hem een persoonlijke brief over het onderwerp te schrijven. In de brief uitte ze haar bezorgdheid en haar mening over abolitionisme en geweld door de menigte, en uitte ze haar persoonlijke bewondering voor Garrison en zijn waarden. Garrison was zo onder de indruk van de brief van Grimké dat hij hem publiceerde in het volgende nummer van The Liberator, waarin hij haar prees om haar passie, expressieve schrijfstijl en nobele ideeën. De brief gaf Angelina veel aanzien bij veel abolitionisten, maar de publicatie ervan beledigde en veroorzaakte controverse binnen de orthodoxe Quaker-vergadering, die dergelijk radicaal activisme openlijk veroordeelde, vooral door een vrouw. Sarah Grimké vroeg haar zus de brief terug te trekken, omdat ze vreesde dat de publiciteit haar zou vervreemden van de Quaker-gemeenschap. Hoewel ze zich aanvankelijk schaamde voor de publicatie van de brief, weigerde Angelina. De brief werd later herdrukt in de New York Evangelist en andere abolitionistische bladen; hij werd ook opgenomen in een pamflet bij Garrison’s Appeal to the Citizens of Boston. In 1836 schreef Grimké “An Appeal to the Christian Women of the South” (Een oproep aan de Christelijke Vrouwen van het Zuiden), waarin Zuidelijke vrouwen werden opgeroepen een petitie in te dienen bij de wetgevende macht van hun staat en bij kerkelijke functionarissen om een einde te maken aan de slavernij. Het werd gepubliceerd door de American Anti-Slavery Society. Geleerden beschouwen het als een hoogtepunt van Grimké’s sociopolitieke agenda.
In de herfst van 1836 werden de zusters Grimké uitgenodigd naar New York City te komen om deel te nemen aan de twee weken durende trainingsconferentie van de American Anti-Slavery Society voor anti-slavernij agenten; zij waren de enige vrouwen in de groep. Daar ontmoetten zij Theodore Dwight Weld, een trainer en een van de belangrijkste agenten van de Society; Angelina en Theodore trouwden later. In de daaropvolgende winter kregen de zusters de opdracht te spreken op vrouwenbijeenkomsten en anti-slavernijverenigingen voor vrouwen te organiseren in de regio New York City en het nabijgelegen New Jersey. In mei 1837 sloten zij zich aan bij vooraanstaande vrouwelijke abolitionisten uit Boston, New York en Philadelphia bij de eerste Anti-Slavernij Conventie van Amerikaanse Vrouwen, die werd gehouden om de anti-slavernij acties van vrouwen uit te breiden naar andere staten.
Onmiddellijk na deze conventie gingen de zusters op uitnodiging van de Boston Female Anti-Slavery Society naar Massachusetts. De abolitionisten uit New England werden ervan beschuldigd de realiteit van de slavernij te verdraaien en te overdrijven, en de zusters werden gevraagd in heel New England te spreken over hun kennis uit de eerste hand. Bijna vanaf het begin waren hun bijeenkomsten open voor mannen. Hoewel verdedigers later beweerden dat de zusters alleen een gemengd publiek toespraken omdat mannen erop stonden te komen, blijkt uit primair bewijsmateriaal dat hun bijeenkomsten opzettelijk openstonden voor mannen, niet alleen om hun boodschap over te brengen aan zowel mannelijke als vrouwelijke toehoorders, maar ook als een middel om de ketenen van vrouwen te doorbreken en “een nieuwe orde der dingen” te vestigen. Naast het indienen van petities overtraden vrouwen dus ook de sociale zeden door in het openbaar te spreken. In reactie hierop vaardigde een staatsconventie van Congregatiepredikanten uit Massachusetts eind juni een pastorale brief uit waarin het openbare werk van vrouwen werd veroordeeld en lokale kerken werden opgeroepen hun deuren te sluiten voor de presentaties van de Grimkés.
Terwijl de zusters tijdens de zomer van 1837 in heel Massachusetts spraken, wakkerde de controverse over het openbare en politieke werk van vrouwelijke abolitionisten een groeiende controverse aan over de rechten en plichten van vrouwen, zowel binnen als buiten de anti-slavernijbeweging. Angelina reageerde op de brief van Catharine Beecher met haar eigen open brieven, “Brieven aan Catharine Beecher,” eerst gedrukt in The New England Spectator en The Liberator, en daarna in boekvorm in 1838. Sarah Grimké schreef Letters on the Province of Woman, gericht aan Mary S. Parker, die eerst in de Liberator verscheen voordat ze in boekvorm werd gepubliceerd. De brieven waren gericht aan de voorzitter van de Boston Female Anti-Slavery Society, die in het kielzog van de pastorale brief wilde dat vrouwelijke abolitionisten zich terugtrokken uit het openbare werk. Sarah’s brieven waren een krachtige verdediging van het recht en de plicht van vrouwen om op gelijke voet met mannen deel te nemen aan al dit werk.
In februari 1838 sprak Angelina een commissie toe van de Massachusetts State Legislature, waarmee zij de eerste vrouw in de Verenigde Staten werd die een wetgevend lichaam toesprak. Zij sprak zich niet alleen uit tegen de slavernij, maar verdedigde ook het petitierecht van de vrouw, als moreel-religieuze plicht en als politiek recht. Abolitionist Robert F. Wallcut verklaarde dat “Angelina Grimké’s serene, gebiedende welsprekendheid de aandacht trok, vooroordelen ontwapende en haar toehoorders met zich meenam.”
Op 17 mei 1838, twee dagen na haar huwelijk, sprak Angelina op een raciaal geïntegreerde abolitionistische bijeenkomst in de nieuwe Pennsylvania Hall in Philadelphia. Terwijl ze sprak, werd een ongeregelde menigte buiten de zaal steeds agressiever en schreeuwde bedreigingen naar Angelina en de andere aanwezigen. In plaats van haar toespraak te onderbreken, verwerkte Angelina hun interrupties in haar toespraak:
Men, broeders en vaders — moeders, dochters en zusters, waarvoor zijt gij naar buiten gekomen om te zien? Een riet dat door de wind wordt geschud? Is het louter nieuwsgierigheid, of een diep medeleven met de stervende slaaf, dat dit grote publiek bijeen heeft gebracht? Die stemmen buiten zouden onze warmste sympathieën moeten opwekken en oproepen. Misleide wezens! “Zij weten niet wat zij doen.” Zij weten niet dat zij hun eigen rechten en hun eigen geluk, tijdelijk en eeuwig, ondermijnen. Vraagt u, “wat heeft het Noorden met slavernij te maken?” Hoor het – hoor het. Die stemmen buiten ons vertellen ons dat de geest van de slavernij hier is, en tot toorn is ontstoken door onze afschaffingstoespraken en -conventies; want zeker zou de vrijheid niet schuimen en zichzelf verscheuren van woede, omdat haar vrienden dagelijks worden vermenigvuldigd, en er snel na elkaar bijeenkomsten worden gehouden om haar deugden uiteen te zetten en haar vreedzame koninkrijk uit te breiden. Deze oppositie toont aan dat de slavernij haar dodelijkste werk heeft gedaan in de harten van onze burgers.
Oproerkraaiers buiten het gebouw begonnen met bakstenen en stenen te gooien, waardoor de ramen van de zaal sneuvelden. Angelina zette haar toespraak voort, en na haar conclusie verliet de groep abolitionistische vrouwen arm in arm het gebouw. De volgende dag was Pennsylvania Hall door brandstichting verwoest. Angelina was de laatste spreekster in de Hall.
Angelina’s lezingen waren niet alleen kritisch ten opzichte van de Zuidelijke slavenhouders, maar ook ten opzichte van de Noordelijken die zich stilzwijgend aan de status quo hielden, door het kopen van door slaven gemaakte producten en het uitbuiten van slaven via de commerciële en economische uitwisselingen die zij met slavenhouders in het Zuiden deden. Ze stuitten op veel weerstand, zowel omdat Angelina een vrouw was als omdat ze abolitionist was.