Bètablokkers bij COPD of Astma
Veel patiënten met obstructieve longziekten hebben bijkomende aandoeningen zoals hypertensie, coronaire hartziekte, of congestief hartfalen die het gebruik van ß-blokkers noodzakelijk maken. In overzichtsartikelen en praktijkrichtlijnen worden astma en COPD echter consequent genoemd als contra-indicaties voor het gebruik van ß-blokkers. Slechts een klein deel van de patiënten met hartaandoeningen die baat zouden hebben bij ß-blokkers krijgt momenteel deze behandeling, voornamelijk als gevolg van ongegronde vrees voor de nadelige effecten ervan. Astma en COPD bleken de comorbide aandoeningen te zijn die het vaakst in verband werden gebracht met het afzien van het gebruik van ß-blokkers bij patiënten met een myocardinfarct. Nu, met de accumulatie van gegevens over de afgelopen jaren, kunnen we duidelijk de overgang volgen van mythe naar bewijs met betrekking tot het gebruik van ß-blokkers bij patiënten met obstructieve luchtwegaandoeningen.
Het oorspronkelijke bewijs voor een mogelijk schadelijk effect van ß-blokkers bij astma en COPD was gebaseerd op casusrapporten van acute bronchospasmen die werden versneld door hoge doses van niet-cardioselectieve ß-blokkers. Ondanks een gebrek aan bewijs buiten deze gevalsbeschrijvingen, werd het concept dat ß-blokkers een toename van bronchospasmen en ernstige astma-exacerbaties veroorzaakten een dogma. Om die reden neigden clinici ertoe het gebruik van ß-blokkers te vermijden bij patiënten met hartaandoeningen als er zelfs maar een verre voorgeschiedenis van obstructieve luchtwegaandoeningen was.
De standaardbehandeling van astma of COPD, zelfs in aanwezigheid van hartaandoeningen, is het gebruik van ß-2-agonist geneesmiddelen. Aangetoond is dat kortdurend gebruik van ß-2-agonisten leidt tot verbetering van de ademhalingssymptomen door bronchodilatatie en bescherming tegen bronchoconstrictieve prikkels. Vervolgens is aangenomen dat regelmatig gebruik van ß-2-agonisten zal resulteren in langetermijnvoordelen voor patiënten met astma en COPD.
Bewijs voor cardioselectieve ß-blokkers. In de afgelopen 20 jaar zijn de niet-selectieve ß-blokkers grotendeels vervangen door cardioselectieve blokkers. Cardioselectieve ß-blokkers zoals atenolol en metoprolol zijn ten minste 20 maal krachtiger in het blokkeren van ß-1 receptoren dan ß-2 receptoren. Bij therapeutische doses is het blokkerende effect op β-2-receptoren, en daarmee het risico van bronchoconstrictie, te verwaarlozen. Bovendien zijn er sterke aanwijzingen dat ß-blokkade up-regulatie en sensibilisatie van ß-receptoren veroorzaakt, waardoor ze gevoeliger worden voor endogene of exogene adrenerge stimulatie.
Twee meta-analyses zijn recent gepubliceerd die ingaan op het bewijs voor nadelige respiratoire effecten van cardioselectieve ß-blokkers bij patiënten met obstructieve longziekte. In één analyse werd het effect van cardioselectieve ß-blokkers bij patiënten met reactieve luchtwegaandoeningen onderzocht. Reactieve luchtwegaandoeningen werden gedefinieerd als astma of COPD met een reactieve component. In de studie werden 29 trials met 381 deelnemers geëvalueerd, waarbij de behandeling hetzij als eenmalige dosis, hetzij gedurende een langere periode van 3 dagen tot 4 weken werd gegeven. De gepoolde resultaten toonden aan dat een eenmalige dosis van een cardioselectieve ß-blokker een kleine afname (7%) van het geforceerde expiratoire volume bij 1 seconde (FEV1) veroorzaakte die niet geassocieerd was met nadelige respiratoire symptomen in vergelijking met placebo, maar die een toename van 5% veroorzaakte in de FEV1-respons op een ß-2 agonist (figuren 1 en 2). Na voortgezet gebruik gedurende enkele dagen tot weken was het optreden van ademhalingsmoeilijkheden en het gebruik van een ß-2-agonist inhalator FEV1 niet significant verschillend van placebo (figuur 3). Er bleef echter een toename van 9% in de ß-2-agonistrespons bestaan in vergelijking met placebo, wat het concept van receptorsensibilisatie of -up-regulatie ondersteunt (figuur 4). Een subgroepanalyse toonde vergelijkbare resultaten aan bij deelnemers met comorbide cardiale aandoeningen zoals hypertensie.
Forced expiratory volume at 1 second treatment effects (treatment minus placebo, percent change from baseline) voor onderzoeken met één dosis bij patiënten met reactieve luchtwegaandoeningen. Voor het gebruik van een agonist inhalator voor die onderzoeken die twee verschillende ß-blokkers onderzochten, wordt het onderzoek tweemaal vermeld. CI=betrouwbaarheidsinterval
Geforceerd expiratoir volume bij 1 seconde behandelingseffecten na ß-2 agonisten voor onderzoeken met één dosis bij patiënten met reactieve luchtwegaandoeningen. Voor de onderzoeken die twee verschillende ß-blokkers onderzochten, is het onderzoek tweemaal vermeld.
Voorgesteld expiratoir volume bij 1 seconde behandelingseffecten voor onderzoeken met voortgezette behandeling bij patiënten met reactieve luchtwegaandoeningen. Voor de onderzoeken die twee verschillende ß-blokkers onderzochten, is het onderzoek tweemaal vermeld.
Voorgesteld expiratoir volume bij 1 seconde één behandelingseffect na ß-2 agonisten voor voortgezette behandelingsonderzoeken bij patiënten met reactieve luchtwegaandoeningen. Voor de trials die twee verschillende ß-blokkers onderzochten, is de trial tweemaal vermeld.
Patiënten met COPD lopen een groter risico op ischemische hartziekten dan astmapatiënten en zouden baat hebben bij het gebruik van ß-blokkers. Zij hebben echter ook een ernstiger luchtwegobstructie, zodat zij gevoeliger kunnen zijn voor kleine veranderingen in FEV1. Een tweede meta-analyse evalueerde het gebruik van ß-blokkers bij patiënten met gedocumenteerde COPD. Negentien trials met 267 deelnemers werden geïncludeerd. De gepoolde resultaten toonden geen verandering in FEV1, respiratoire symptomen, of gebruik van ß-2 agonisten inhalator voor eenmalige doses of voortgezette behandeling met cardioselectieve ß-blokkers in vergelijking met placebo (figuur 5). Subgroepanalyses toonden geen verschil in resultaten voor personen met een reactieve luchtwegcomponent of met comorbide cardiovasculaire aandoeningen zoals hypertensie of angina. Bovendien was er geen verschil in de resultaten voor personen met ernstige COPD, zoals aangetoond door een FEV1 van minder dan 1,4 L of minder dan 50% van de normaal voorspelde waarde.
Forced expiratory volume at 1 second (FEV1) treatment effects for single-dose and longer-duration trials in patients with chronic obstructive pulmonary disease
Opgemerkt moet worden dat van de 97 trials over cardioselectief gebruik van ß-blokkers bij obstructieve luchtwegaandoeningen die werden geëvalueerd voor inclusie in de twee meta-analyses, geen enkel onderzoek een toename van ademhalingssymptomen aantoonde voor ß-blokkers in vergelijking met placebo of uitgangswaarden. De doses cardioselectieve ß-blokkers die in de onderzoeken werden gebruikt, varieerden van therapeutisch tot licht supratherapeutisch. Onderzoeken met een enkele dosis atenolol of metoprolol in doses variërend van 50-200 mg lieten bijvoorbeeld geen nadelig effect op de ademhalingsfunctie zien. In geen enkel onderzoek werden doses gebruikt die hoog genoeg waren om de cardioselectiviteit te verminderen.
De bevindingen van deze meta-analyses zijn consistent met andere onderzoeken die hebben aangetoond dat het gebruik van cardioselectieve ß-blokkers bij patiënten met COPD en gelijktijdig cardiovasculaire aandoeningen goed wordt verdragen. Eén studie over overlevenden van een myocardinfarct omvatte 46.000 patiënten met gelijktijdig astma of COPD en toonde een significante vermindering van de totale mortaliteit aan bij degenen die werden behandeld met ß-blokkers in vergelijking met degenen die dat niet deden. Dit wees erop dat wanneer ß-blokkers worden onthouden aan patiënten met obstructieve luchtwegaandoeningen, de sterftevoordelen die aan deze medicijnen zijn verbonden, ook worden onthouden.
Bewijsmateriaal voor niet-cardioselectieve ß-blokkers. Toen ß-blokkers voor het eerst werden geïntroduceerd, waren er verspreide meldingen van acute bronchospasmen die werden versneld door hoge doses van niet-cardioselectieve blokkers, vermoedelijk als gevolg van hun blokkade van ß-2 receptoren op bronchiale gladde spieren. Om het effect van niet-selectieve ß-blokkers op de ademhalingsfunctie bij obstructieve longziekten te evalueren, werden de resultaten van 16 trials die niet-cardioselectieve ß-blokkers evalueerden, samengevoegd. Regelmatig gebruik van niet-selectieve ß-blokkers in vergelijking met placebo veroorzaakte een afname van de FEV1 met 14% en een afname van de FEV1-respons met 23% na toediening van ß-2 agonisten. In geen van de onderzoeken werd een significante toename van respiratoire symptomen of gebruik van ß-2-agonisten inhalator gezien. De afname van de ß-2-agonistenrespons die bij niet-selectieve ß-blokkers werd gezien, kan echter wijzen op een verhoogd risico op een klinisch significante bijwerking tijdens een astma-exacerbatie.
Eén studie evalueerde onlangs de verdraagbaarheid van carvedilol, een niet-cardioselectieve ß-blokker, bij patiënten met congestief hartfalen en gelijktijdig obstructieve longziekte. Deze studie was een open-label onderzoek bij 487 deelnemers die carvedilol gebruikten, van wie 43 COPD of astma hadden. In de loop van 2,4 jaar stopte één van de patiënten met COPD en drie van die met astma met carvedilol vanwege piepende ademhaling. Helaas was er geen controlegroep van patiënten die geen carvedilol gebruikten om deze resultaten mee te vergelijken. Ondanks de methodologische tekortkomingen, roept deze studie de vraag op of niet-selectieve ß-blokkers zoals carvedilol volledig veilig zijn bij patiënten met congestief hartfalen en bijkomende obstructieve luchtwegaandoeningen.
Bewijs voor ß-2-agonisten. Het regelmatige gebruik van geïnhaleerde ß-2-agonisten is de standaardbehandeling bij de behandeling van astma en COPD. Het is echter aangetoond dat voortgezet gebruik gedurende 1-6 weken resulteert in een significante vermindering van de bronchusverwijdende respons op de daaropvolgende ß-2-agonisten, alsook in een vermindering van de bescherming tegen bronchoconstrictieve prikkels in vergelijking met placebo. De tolerantie voor de bronchusverwijdende en niet-bronchusverwijdende effecten van ß-2-agonisten die ontstaat, zou een verklaring kunnen zijn voor de associatie die in case-controlstudies en surveillance-veiligheidsstudies is gevonden tussen ß-2-agonisten en een verhoogd risico op fatale en bijna-fatale astma-aanvallen.
Bij patiënten met obstructieve luchtwegaandoeningen en gelijktijdig congestief hartfalen of ischemische hartaandoeningen is het gebruikelijk om ß-2 agonisten te geven en tegelijkertijd ß-blokkers achterwege te laten. Er zijn nu verschillende case-control studies die een verband hebben aangetoond tussen het gebruik van ß-2 agonisten en de ontwikkeling van congestief hartfalen, acuut myocardinfarct, of hartdood. Dit verband kan worden verklaard doordat de stimulatie van ß-agonisten tachycardie, hypokaliëmie en aritmie veroorzaakt, vooral in aanwezigheid van cardiale comorbiditeiten of hypoxemie.