Celebrex

WAARSCHUWINGEN

Ingesloten als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”

VoorZORGSMAATREGELEN

Cardiovasculaire trombotische voorvallen

Klinische studies met verschillende cyclo-oxygenase-2 (COX-2) selectieve en niet-selectieve NSAID’s met een duur tot drie jaar hebben een verhoogd risico op ernstige cardiovasculaire (CV) trombotische voorvallen aangetoond, waaronder myocardinfarct (MI) en beroerte, die dodelijk kunnen zijn. Op basis van de beschikbare gegevens is het onduidelijk of het risico op CV-trombotische voorvallen voor alle NSAID’s gelijk is. De relatieve toename van ernstige CV-trombotische voorvallen ten opzichte van de uitgangswaarde ten gevolge van NSAID-gebruik lijkt gelijk te zijn bij patiënten met en zonder bekende CV-ziekte of risicofactoren voor CV-ziekte. Patiënten met bekende CV-ziekte of risicofactoren hadden echter een hogere absolute incidentie van bovenmatige ernstige CV-trombotische voorvallen, als gevolg van hun verhoogde uitgangswaarde. Sommige observationele studies toonden aan dat dit verhoogde risico op ernstige CV-trombotische voorvallen al begon vanaf de eerste weken van de behandeling. De toename van het CV-trombotische risico is het meest consistent waargenomen bij hogere doses.

In de APC (Adenoma Prevention with Celecoxib)-studie was er ongeveer een drievoudig verhoogd risico op het samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, MI of beroerte voor de CELEBREX 400 mg tweemaal daags en CELEBREX 200 mg tweemaal daags behandelingsarmen in vergelijking met placebo. De verhogingen in beide celecoxib-doseringsgroepen ten opzichte van met placebo behandelde patiënten waren voornamelijk te wijten aan een verhoogde incidentie van myocardinfarct .

Een gerandomiseerde gecontroleerde studie getiteld de Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION) werd uitgevoerd om het relatieve cardiovasculaire trombotische risico van een COX-2-remmer, celecoxib, te beoordelen in vergelijking met de niet-selectieve NSAID’s naproxen en ibuprofen. Celecoxib 100 mg tweemaal daags was niet-inferieur aan naproxen 375 tot 500 mg tweemaal daags en ibuprofen 600 tot 800 mg driemaal daags voor het samengestelde eindpunt van de Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), dat bestaat uit cardiovasculair overlijden (inclusief hemorragisch overlijden), niet-fataal myocardinfarct, en niet-fatale beroerte .

Om het potentiële risico op een ongunstig CV-gebeurtenis bij met NSAID’s behandelde patiënten tot een minimum te beperken, moet de laagste effectieve dosis voor de kortst mogelijke duur worden gebruikt. Artsen en patiënten moeten alert blijven op de ontwikkeling van dergelijke voorvallen gedurende de gehele behandelingsduur, zelfs als er geen eerdere CV-symptomen zijn opgetreden.

Er is geen consistent bewijs dat gelijktijdig gebruik van aspirine het verhoogde risico op ernstige CV trombotische voorvallen, geassocieerd met NSAID gebruik, vermindert. Het gelijktijdige gebruik van aspirine en een NSAID, zoals celecoxib, verhoogt het risico op ernstige gastro-intestinale voorvallen.

Status na coronaire arteriële bypassoperatie (CABG)

Twee grote, gecontroleerde klinische onderzoeken naar een COX-2 selectief NSAID voor de behandeling van pijn in de eerste 10 tot 14 dagen na een CABG-operatie toonden een verhoogde incidentie van myocardinfarct en beroerte aan. NSAID’s zijn gecontra-indiceerd in de setting van CABG.

Post-MI Patiënten

Observationele studies uitgevoerd in het Deense Nationale Register hebben aangetoond dat patiënten behandeld met NSAID’s in de post-MI periode een verhoogd risico liepen op herinfarct, CV-gerelateerde sterfte, en all-cause mortaliteit beginnend in de eerste week van de behandeling. In ditzelfde cohort was de incidentie van overlijden in het eerste jaar na een MIA 20 per 100 persoonsjaren bij NSAID-behandelde patiënten, vergeleken met 12 per 100 persoonsjaren bij patiënten zonder NSAID-behandeling. Hoewel het absolute sterftecijfer na het eerste jaar na het MI enigszins daalde, bleef het verhoogde relatieve risico van overlijden bij NSAID-gebruikers gedurende ten minste de volgende vier jaar van follow-up bestaan.

Vermijd het gebruik van Celebrex bij patiënten met een recent MI, tenzij de voordelen naar verwachting opwegen tegen het risico van terugkerende CV-trombotische voorvallen. Als Celebrex wordt gebruikt bij patiënten met een recent MI, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van cardiale ischemie.

Gastro-intestinale bloedingen, ulceratie en perforatie

NSAID’s, waaronder celecoxib, veroorzaken ernstige gastro-intestinale (GI) bijwerkingen, waaronder ontsteking, bloeding, ulceratie en perforatie van de slokdarm, maag, dunne darm of dikke darm, die fataal kunnen zijn. Deze ernstige bijwerkingen kunnen zich op elk moment voordoen, met of zonder waarschuwingssymptomen, bij patiënten die met CELEBREX worden behandeld. Slechts één op de vijf patiënten die een ernstige upper GI adverse event ontwikkelen bij NSAID-therapie is symptomatisch. Bovenste GI ulcera, grove bloedingen of perforatie veroorzaakt door NSAID’s traden op bij ongeveer 1% van de patiënten die gedurende 3 tot 6 maanden werden behandeld, en bij ongeveer 2% tot 4% van de patiënten die gedurende een jaar werden behandeld. Zelfs kortdurende NSAID-therapie is echter niet zonder risico.

Risicofactoren voor maag-darmbloedingen, ulceraties en perforaties

Patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweer en/of maag-darmbloedingen die NSAID’s gebruikten, hadden een meer dan 10-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van een maag-darmbloeding in vergelijking met patiënten zonder deze risicofactoren. Andere factoren die het risico op maag-darmbloedingen verhogen bij patiënten die met NSAID’s worden behandeld, zijn onder meer een langere duur van de NSAID-behandeling, gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden, bloedplaatjesremmers (zoals aspirine), anticoagulantia of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), roken, alcoholgebruik, hogere leeftijd en een slechte algemene gezondheidstoestand. De meeste postmarketing meldingen van fatale gastro-intestinale voorvallen traden op bij oudere of verzwakte patiënten. Bovendien lopen patiënten met een gevorderde leverziekte en/of coagulopathie een verhoogd risico op maag-darmbloedingen.

Het aantal gecompliceerde en symptomatische ulcera bedroeg 0,78% na negen maanden voor alle patiënten in de CLASS-studie, en 2,19% voor de subgroep die een lage dosis ASA kreeg. Patiënten van 65 jaar en ouder hadden een incidentie van 1,40% na negen maanden, 3,06% wanneer ze ook ASA gebruikten.

Strategieën om de GI-risico’s te minimaliseren bij NSAID-behandelde patiënten

• Gebruik de laagste effectieve dosering voor de kortst mogelijke duur.
• Vermijd toediening van meer dan één NSAID tegelijk.
• Vermijd gebruik bij patiënten met een verhoogd risico, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het verhoogde risico op bloedingen. Overweeg voor dergelijke patiënten, evenals voor patiënten met actieve GI-bloedingen, andere therapieën dan NSAID’s.
• Blijf alert op tekenen en symptomen van GI-ulceratie en -bloedingen tijdens NSAID-therapie.
• Als een ernstige GI-bijwerking wordt vermoed, begin dan onmiddellijk met evaluatie en behandeling, en staak CELEBREX totdat een ernstige GI-bijwerking is uitgesloten.
• In geval van gelijktijdig gebruik van lage-dosis aspirine voor cardiale profylaxe, patiënten nauwlettender controleren op aanwijzingen voor GI-bloedingen.

Hepatotoxiciteit

Elevaties van ALT of AST (drie of meer maal de bovengrens van normaal) zijn gemeld bij ongeveer 1% van de NSAID-behandelde patiënten in klinisch onderzoek. Bovendien zijn zeldzame, soms fatale gevallen van ernstige leverschade gemeld, waaronder fulminante hepatitis, levernecrose en leverfalen.

Elevaties van ALT of AST (minder dan driemaal de ULN) kunnen voorkomen bij maximaal 15% van de patiënten die worden behandeld met NSAID’s, waaronder celecoxib.

In gecontroleerde klinische onderzoeken met CELEBREX is de incidentie van borderline- elevaties (groter dan of gelijk aan 1.2 maal en minder dan 3 maal de bovengrens van normaal) van levergerelateerde enzymen 6% voor CELEBREX en 5% voor placebo, en ongeveer 0,2% van de patiënten die CELEBREX gebruikten en 0,3% van de patiënten die placebo gebruikten, hadden opmerkelijke verhogingen van ALT en AST.

Informeer patiënten over de waarschuwingssignalen en symptomen van hepatotoxiciteit (bijv, misselijkheid, vermoeidheid, lusteloosheid, diarree, pruritus, geelzucht, gevoeligheid in het rechterbovenkwadrant en “griepachtige” symptomen). Indien zich klinische verschijnselen en symptomen ontwikkelen die wijzen op leverziekte, of indien systemische manifestaties optreden (bv. eosinofilie, huiduitslag), moet CELEBREX onmiddellijk worden gestaakt en moet een klinische evaluatie van de patiënt worden uitgevoerd.

Hypertensie

NSAID’s, waaronder CELEBREX, kunnen leiden tot nieuw optreden van hypertensie of verergering van reeds bestaande hypertensie, die beide kunnen bijdragen aan de verhoogde incidentie van CV-incidenten. Patiënten die angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers, thiazidediuretica of lusdiuretica gebruiken, kunnen bij gebruik van NSAID’s een verminderde respons op deze therapieën hebben.

Zie Klinische studies voor aanvullende bloeddrukgegevens voor CELEBREX.

Monitor de bloeddruk (BP) tijdens het begin van de NSAID-behandeling en gedurende de gehele duur van de therapie.

Heartfalen en oedeem

De Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toonde een ongeveer tweevoudige toename aan van ziekenhuisopnames voor hartfalen bij COX-2 selectief-behandelde patiënten en niet-selectief NSAID-behandelde patiënten in vergelijking met placebo-behandelde patiënten. In een Deens National Registry-onderzoek onder patiënten met hartfalen verhoogde NSAID-gebruik het risico op MI, ziekenhuisopname voor hartfalen en overlijden.

Extra zijn vochtretentie en oedeem waargenomen bij sommige patiënten die met NSAID’s werden behandeld. Het gebruik van celecoxib kan de CV-effecten afzwakken van verschillende therapeutische middelen die worden gebruikt om deze medische aandoeningen te behandelen (bijv,

In de CLASS studie waren de Kaplan-Meier cumulatieve percentages van perifeer oedeem na 9 maanden bij patiënten die CELEBREX 400 mg tweemaal daags gebruikten (4 maal daags en 2 maal daags de aanbevolen doses voor respectievelijk OA en RA), ibuprofen 800 mg driemaal daags en diclofenac 75 mg tweemaal daags 4,9%, 6,9% en 4,4%.

Vermijd het gebruik van CELEBREX bij patiënten met ernstig hartfalen, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van verergering van het hartfalen. Als CELEBREX wordt gebruikt bij patiënten met ernstig hartfalen, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van verergering van het hartfalen.

Renale Toxiciteit En Hyperkaliëmie

Renale Toxiciteit

Langdurige toediening van NSAID’s heeft geresulteerd in nierpapillaire necrose en andere nierschade.

Niertoxiciteit is ook waargenomen bij patiënten bij wie de nierpro prostaglandinen een compenserende rol spelen bij het in stand houden van de nierperfusie. Bij deze patiënten kan de toediening van een NSAID een dosisafhankelijke vermindering van de prostaglandinevorming veroorzaken en in tweede instantie een vermindering van de nierdoorbloeding, hetgeen tot een duidelijke nierdecompensatie kan leiden. Patiënten die het grootste risico lopen op deze reactie zijn patiënten met een verminderde nierfunctie, dehydratie, hypovolemie, hartfalen, leverdisfunctie, patiënten die diuretica, ACE-remmers of ARB’s innemen en ouderen. Staken van de NSAID-therapie wordt meestal gevolgd door herstel tot de toestand van voor de behandeling.

Er is geen informatie beschikbaar uit gecontroleerde klinische studies over het gebruik van CELEBREX bij patiënten met gevorderde nierziekte. De renale effecten van CELEBREX kunnen de progressie van nierdisfunctie versnellen bij patiënten met reeds bestaande nierziekte.

Corrigeer de volumestatus bij gedehydrateerde of hypovolemische patiënten vóór het starten van CELEBREX. Controleer de nierfunctie bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, hartfalen, dehydratie of hypovolemie tijdens het gebruik van CELEBREX . Vermijd het gebruik van CELEBREX bij patiënten met een gevorderde nierziekte tenzij de voordelen naar verwachting opwegen tegen het risico van verslechtering van de nierfunctie. Indien CELEBREX wordt gebruikt bij patiënten met een gevorderde nierziekte, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van verslechtering van de nierfunctie.

Hyperkaliëmie

Verhoging van de serumkaliumconcentratie, waaronder hyperkaliëmie, is gemeld bij gebruik van NSAID’s, zelfs bij sommige patiënten zonder nierfunctiestoornis. Bij patiënten met een normale nierfunctie zijn deze effecten toegeschreven aan een hyporeninemisch-hypoaldosteronisme toestand.

Anafylactische reacties

Celecoxib is in verband gebracht met anafylactische reacties bij patiënten met en zonder bekende overgevoeligheid voor celecoxib en bij patiënten met aspirinegevoelig astma. Celebrex is een sulfonamide en zowel NSAID’s als sulfonamiden kunnen allergische reacties veroorzaken, waaronder anafylactische symptomen en levensbedreigende of minder ernstige astma-episoden bij bepaalde hiervoor gevoelige personen.

Raadpleeg de eerste hulp als een anafylactische reactie optreedt.

Exacerbatie van astma gerelateerd aan overgevoeligheid voor aspirine

Een subpopulatie astmapatiënten kan aspirinegevoelig astma hebben, waaronder chronische rhinosinusitis gecompliceerd door neuspoliepen; ernstige, potentieel fatale bronchospasmen; en/of intolerantie voor aspirine en andere NSAID’s. Omdat kruisreactiviteit tussen aspirine en andere NSAID’s is gemeld bij dergelijke aspirinegevoelige patiënten, is CELEBREX gecontra-indiceerd bij patiënten met deze vorm van aspirinegevoeligheid . Wanneer CELEBREX wordt gebruikt bij patiënten met reeds bestaande astma (zonder bekende overgevoeligheid voor aspirine), moet de patiënt worden gecontroleerd op veranderingen in de tekenen en symptomen van astma.

ernstige huidreacties

Ernstige huidreacties zijn voorgekomen na behandeling met Celebrex, waaronder erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP). Deze ernstige voorvallen kunnen zich zonder waarschuwing voordoen en kunnen fataal zijn.

Informeer patiënten over de tekenen en symptomen van ernstige huidreacties, en om het gebruik van CELEBREX te staken bij het eerste optreden van huiduitslag of een ander teken van overgevoeligheid. CELEBREX is gecontra-indiceerd bij patiënten met eerdere ernstige huidreacties op NSAID’s .

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Celecoxib kan voortijdige sluiting van de ductus arteriosus veroorzaken. Vermijd het gebruik van NSAID’s, waaronder CELEBREX, bij zwangere vrouwen vanaf 30 weken zwangerschap (derde trimester).

Hematologische toxiciteit

Anemie is voorgekomen bij NSAID-behandelde patiënten. Dit kan het gevolg zijn van occult of grof bloedverlies, vochtretentie, of een onvolledig beschreven effect op de erytropoëse. Als een met CELEBREX behandelde patiënt tekenen of symptomen van anemie vertoont, controleer dan de hemoglobine of hematocriet.

In gecontroleerde klinische onderzoeken was de incidentie van anemie 0,6% met CELEBREX en 0,4% met placebo. Patiënten die langdurig met CELEBREX worden behandeld, moeten hun hemoglobine of hematocriet laten controleren als zij tekenen of symptomen van bloedarmoede of bloedverlies vertonen.

NSAID’s, waaronder CELEBREX, kunnen het risico op bloedingsincidenten verhogen. Co-morbide aandoeningen zoals stollingsstoornissen of gelijktijdig gebruik van warfarine, andere anticoagulantia, bloedplaatjesaggregatieremmers (bijv. aspirine), SSRI’s en serotonine noradrenaline heropname remmers (SNRI’s) kunnen dit risico verhogen. Controleer deze patiënten op tekenen van bloedingen.

Masking Of Inflammation And Fever

De farmacologische activiteit van CELEBREX bij het verminderen van ontsteking, en mogelijk koorts, kan de bruikbaarheid van diagnostische tekenen bij het opsporen van infecties verminderen.

Laboratoriumcontrole

Omdat ernstige maag-darmbloedingen, hepatotoxiciteit en nierschade kunnen optreden zonder waarschuwingssymptomen of -symptomen, overweeg dan ook patiënten die langdurig met NSAID’s worden behandeld periodiek te controleren met een CBC en een chemisch profiel.

In gecontroleerde klinische onderzoeken kwam een verhoogd BUN vaker voor bij patiënten die CELEBREX kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen. Deze laboratoriumafwijking werd ook gezien bij patiënten die vergelijkende NSAID’s kregen in deze studies. De klinische betekenis van deze afwijking is niet vastgesteld.

Disseminated Intravascular Coagulation (DIC)

Omwille van het risico op gedissemineerde intravasculaire stolling bij gebruik van CELEBREX bij pediatrische patiënten met systemisch beginnende JRA, moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van abnormale stolling of bloedingen, en moeten patiënten en hun verzorgers worden geïnformeerd om symptomen zo snel mogelijk te melden.

Patiëntenvoorlichtingsinformatie

Adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde etikettering (Medicatiewijzer) te lezen die bij elk verstrekt recept wordt geleverd. Informeer patiënten, hun familie of verzorgers over de volgende informatie vóór het begin van de behandeling met CELEBREX en periodiek tijdens de lopende behandeling.

Cardiovasculaire trombotische voorvallen

Adviseer patiënten alert te zijn op de symptomen van cardiovasculaire trombotische voorvallen, waaronder pijn op de borst, kortademigheid, zwakte of spraakstoornissen, en elk van deze symptomen onmiddellijk te melden aan hun zorgverlener.

Gastro-intestinale bloedingen, ulceratie en perforatie

Adviseer patiënten om symptomen van ulceraties en bloedingen, waaronder epigastrische pijn, dyspepsie, melena en hematemesis aan hun zorgverlener te melden.

Hepatotoxiciteit

Informeer patiënten over de waarschuwingssignalen en symptomen van hepatotoxiciteit (bijv. misselijkheid, vermoeidheid, lethargie, pruritus, diarree geelzucht, gevoeligheid in het rechterbovenkwadrant en “griepachtige” symptomen). Als deze zich voordoen, instrueer patiënten dan CELEBREX te stoppen en onmiddellijk medische behandeling te zoeken.

Heartfalen en oedeem

Adviseer patiënten alert te zijn op de symptomen van congestief hartfalen, waaronder kortademigheid, onverklaarbare gewichtstoename of oedeem, en contact op te nemen met hun zorgverlener als deze symptomen zich voordoen .

Anafylactische reacties

Informeer patiënten over de verschijnselen van een anafylactische reactie (bijv, ademhalingsmoeilijkheden, zwelling van het gezicht of de keel). Instrueer patiënten onmiddellijk eerste hulp te zoeken als deze zich voordoen .

ernstige huidreacties

Adviseer patiënten onmiddellijk te stoppen met CELEBREX als zij een vorm van huiduitslag ontwikkelen en zo snel mogelijk contact op te nemen met hun zorgverlener .

Vruchtbaarheid van vrouwen

Adviseer vrouwen met voortplantingspotentieel die zwanger willen worden dat NSAID’s, waaronder CELEBREX, in verband kunnen worden gebracht met een omkeerbare vertraging van de ovulatie .

Foetale toxiciteit

Informeer zwangere vrouwen om het gebruik van CELEBREX en andere NSAID’s te vermijden vanaf 30 weken zwangerschap vanwege het risico van het vroegtijdig sluiten van de foetale ductus arteriosus .

Vermijd Gelijktijdig Gebruik Van NSAID’s

Informeer patiënten dat het gelijktijdig gebruik van CELEBREX met andere NSAID’s of salicylaten (bijv, diflunisal, salsalaat) wordt afgeraden vanwege het verhoogde risico op gastro-intestinale toxiciteit, en weinig of geen toename van de werkzaamheid . Waarschuw patiënten dat NSAID’s aanwezig kunnen zijn in “vrij verkrijgbare” geneesmiddelen voor de behandeling van verkoudheid, koorts of slapeloosheid.

Gebruik van NSAIDS en Aspirine in lage dosering

Informeer patiënten om geen aspirine in lage dosering gelijktijdig met CELEBREX te gebruiken totdat zij met hun zorgverlener hebben gesproken .

Het etiket van dit product kan zijn geactualiseerd. Ga voor de huidige volledige voorschrijfinformatie naar www.pfizer.com.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, Mutagenese, Impairment of Fertility

Carcinogenese

Celecoxib was niet carcinogeen bij Sprague-Dawley ratten die oraal werden blootgesteld aan doses tot 200 mg/kg voor mannetjes en 10 mg/kg voor vrouwtjes (ongeveer 2 tot 4 maal de humane blootstelling zoals gemeten door de AUC0-24 bij 200 mg tweemaal daags) of bij muizen die een orale dosis kregen van maximaal 25 mg/kg voor mannetjes en 50 mg/kg voor vrouwtjes (ongeveer gelijk aan de blootstelling van de mens zoals gemeten door de AUC0-24 bij 200 mg tweemaal daags) gedurende twee jaar.

Mutagenese

Celecoxib was niet mutageen in een Ames-test en een mutatietest in Chinese hamster-ovariumcellen (CHO), noch clastogeen in een chromosoomafwijkingstest in CHO-cellen en een in vivo micronucleustest in het beenmerg van ratten.

Aantasting van de vruchtbaarheid

Celecoxib had bij ratten geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid of de mannelijke voortplantingsfunctie bij orale doses tot 600 mg/kg/dag (ongeveer 11 maal de humane blootstelling bij 200 mg tweemaal daags op basis van de AUC0-24). Bij ≥50 mg/kg/dag (ongeveer 6 maal de humane blootstelling op basis van de AUC0-24 bij 200 mg tweemaal daags) was er sprake van toenemend pre-implantatieverlies.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangerschap

Zwangerschapscategorie C

Zwangerschapscategorie D Vanaf 30 weken zwangerschap

Risicosamenvatting

Gebruik van NSAID’s, waaronder CELEBREX, tijdens het derde trimester van de zwangerschap verhoogt het risico op voortijdige sluiting van de foetale ductus arteriosus. Vermijd het gebruik van NSAID’s, waaronder CELEBREX, bij zwangere vrouwen vanaf 30 weken zwangerschap.

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar CELEBREX bij zwangere vrouwen. Gegevens uit observationele studies over mogelijke embryofoetale risico’s van NSAID-gebruik bij vrouwen in het eerste of tweede trimester van de zwangerschap zijn niet doorslaggevend. In reproductiestudies bij dieren werden embryonale-foetale sterfte en een toename van hernia’s van het middenrif waargenomen bij ratten die celecoxib dagelijks toegediend kregen tijdens de periode van organogenese bij orale doses van ongeveer 6 maal de maximaal aanbevolen dosis (MRHD) voor de mens van 200 mg tweemaal daags. Bovendien werden structurele afwijkingen (b.v. septumdefecten, vergroeide ribben, vergroeide en misvormde sternebrae) waargenomen bij konijnen die celecoxib dagelijks oraal toegediend kregen gedurende de periode van organogenese bij doses die ongeveer 2 maal de MRHD bedroegen. Op basis van gegevens van dieren is aangetoond dat prostaglandinen een belangrijke rol spelen bij de endometriale vasculaire permeabiliteit, blastocyst implantatie, en decidualisatie. In dierstudies resulteerde de toediening van prostaglandinesyntheseremmers, zoals celecoxib, in een verhoogd pre- en post-implantatieverlies.

Het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de geïndiceerde populatie is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico van geboorteafwijkingen, verlies, of andere ongunstige uitkomsten. In de algemene Amerikaanse bevolking hebben alle klinisch erkende zwangerschappen, ongeacht de blootstelling aan geneesmiddelen, een achtergrondpercentage van 2% tot 4% voor ernstige misvormingen, en 15% tot 20% voor zwangerschapsverlies.

Clinische overwegingen

Labor or Delivery

Er zijn geen studies over de effecten van CELEBREX tijdens de arbeid of bevalling. In dierstudies remmen NSAID’s, waaronder celecoxib, de prostaglandinesynthese, veroorzaken vertraagde baring en verhogen de incidentie van doodgeboorte.

Gegevens

Menselijke gegevens

De beschikbare gegevens wijzen niet op de aan- of afwezigheid van ontwikkelingstoxiciteit gerelateerd aan het gebruik van Celebrex.

Diergegevens

Celecoxib bij orale doses ≥150 mg/kg/dag (ongeveer 2 maal de humane blootstelling bij 200 mg tweemaal daags zoals gemeten door AUC0-24), veroorzaakte een verhoogde incidentie van ventrikelseptumdefecten, een zeldzaam voorval, en foetale veranderingen, zoals vergroeide ribben, vergroeide sternebrae en misvormde sternebrae toen konijnen gedurende de gehele organogenese werden behandeld. Een dosisafhankelijke toename van diafragmatische hernia’s werd waargenomen toen ratten celecoxib kregen in orale doses ≥30 mg/kg/dag (ongeveer 6 maal de menselijke blootstelling op basis van de AUC0-24 bij 200 mg tweemaal daags voor RA) gedurende de hele organogenese. Bij ratten leidde blootstelling aan celecoxib tijdens de vroege embryonale ontwikkeling tot pre-implantatie- en post-implantatieverliezen bij orale doses ≥50 mg/kg/dag (ongeveer 6 maal de humane blootstelling op basis van de AUC0-24 bij 200 mg tweemaal daags voor RA).

Celecoxib leverde geen aanwijzingen op voor vertraagde bevalling of baring bij orale doses tot 100 mg/kg bij ratten (ongeveer 7 maal de humane blootstelling zoals gemeten door de AUC0-24 bij 200 mg tweemaal daags). De effecten van CELEBREX op arbeid en bevalling bij zwangere vrouwen zijn onbekend.

Lactatie

Risicosamenvatting

Beperkte gegevens uit 3 gepubliceerde rapporten waarbij in totaal 12 vrouwen die borstvoeding gaven betrokken waren, toonden lage niveaus van CELEBREX in de moedermelk aan. De berekende gemiddelde dagelijkse dosis voor zuigelingen was 10 tot 40 mcg/kg/dag, minder dan 1% van de op gewicht gebaseerde therapeutische dosis voor een kind van twee jaar oud. Een rapport van twee borstgevoede zuigelingen van 17 en 22 maanden oud toonde geen bijwerkingen aan. Voorzichtigheid is geboden wanneer CELEBREX wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden afgewogen tegen de klinische behoefte van de moeder aan CELEBREX en de mogelijke nadelige effecten van CELEBREX of van de onderliggende aandoening van de moeder op de zuigeling die borstvoeding krijgt.

Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel

Infertiliteit

Vrouwen

Op basis van het werkingsmechanisme kan het gebruik van prostaglandine-gemedieerde NSAID’s, waaronder CELEBREX, het scheuren van eierstokfollikels vertragen of voorkomen, wat bij sommige vrouwen in verband is gebracht met reversibele onvruchtbaarheid. Uit gepubliceerde dierstudies is gebleken dat toediening van prostaglandinesyntheseremmers de voor ovulatie vereiste prostaglandinemedieerde follikelruptuur kan verstoren. Kleine studies bij vrouwen die met NSAID’s werden behandeld, hebben ook een omkeerbare vertraging van de ovulatie aangetoond. Overweeg het staken van NSAID’s, inclusief CELEBREX, bij vrouwen die problemen hebben met zwanger worden of bij wie onderzoek naar onvruchtbaarheid wordt gedaan.

Pediatrisch gebruik

CELEBREX is goedgekeurd voor verlichting van de tekenen en symptomen van Juveniele Reumatoïde Artritis bij patiënten van 2 jaar en ouder. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij kinderen na zes maanden. De cardiovasculaire toxiciteit op lange termijn bij kinderen die zijn blootgesteld aan CELEBREX is niet geëvalueerd en het is onbekend of de risico’s op lange termijn vergelijkbaar kunnen zijn met die bij volwassenen die zijn blootgesteld aan CELEBREX of andere COX-2 selectieve en niet-selectieve NSAID’s .

Het gebruik van celecoxib bij patiënten van 2 jaar tot 17 jaar met pauciarticulair, polyarticulair beloop JRA of bij patiënten met systemisch beloop JRA werd onderzocht in een 12 weken durende, dubbelblinde, actief gecontroleerde, farmacokinetische, veiligheids- en werkzaamheidsstudie, met een 12 weken durende open-label verlenging.

Celecoxib is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 2 jaar, bij patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 10 kg (22 lbs), en bij patiënten met actieve systemische kenmerken. Patiënten met systemisch beginnende JRA (zonder actieve systemische kenmerken) lijken een risico te lopen op de ontwikkeling vanabnormale stollingslaboratoriumtests. Bij sommige patiënten met systemisch beginnende JRA werden zowel celecoxib als naproxen geassocieerd met een milde verlenging van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) maar niet van de protrombinetijd (PT). Wanneer NSAID’s, waaronder celecoxib, worden gebruikt bij patiënten met systemisch beginnende JRA, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van abnormale stolling of bloedingen, vanwege het risico van gedissemineerde intravasculaire stolling. Patiënten met systemisch beginnende JRA moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van abnormale stollingstesten.

Alternatieve therapieën voor de behandeling van JRA moeten worden overwogen bij pediatrische patiënten van wie is vastgesteld dat zij CYP2C9 slecht metaboliseren.

Geriatrisch gebruik

Eldere patiënten lopen, in vergelijking met jongere patiënten, een groter risico op NSAID-geassocieerde ernstige cardiovasculaire, gastro-intestinale, en/of renale bijwerkingen. Als het verwachte voordeel voor de oudere patiënt opweegt tegen deze potentiële risico’s, begin dan met doseren aan de lage kant van het doseringsbereik en monitor de patiënt op bijwerkingen.

Van het totale aantal patiënten dat CELEBREX kreeg in klinische onderzoeken voorafgaand aan de goedkeuring, waren er meer dan 3.300 65-74 jaar oud, terwijl ongeveer 1.300 extra patiënten 75 jaar en ouder waren. Er werden geen substantiële verschillen in effectiviteit waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten. In klinische studies waarin de nierfunctie, gemeten aan de hand van de GFR, BUN en creatinine, en de bloedplaatjesfunctie, gemeten aan de hand van de bloedingstijd en bloedplaatjesaggregatie, werden vergeleken, waren de resultaten niet verschillend tussen oudere en jonge vrijwilligers.

Echter, zoals met andere NSAID’s, waaronder die welke COX-2 selectief remmen, zijn er meer spontane post-marketing meldingen geweest van fatale GI voorvallen en acuut nierfalen bij ouderen dan bij jongere patiënten.

Hepatic Impairment

De aanbevolen dagelijkse dosis van CELEBREX capsules bij patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) dient met 50% te worden verlaagd. Het gebruik van CELEBREX bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt niet aanbevolen .

Renale functiestoornis

CELEBREX wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie .

Slechte Metaboliseerders Van CYP2C9 Substraten

Bij patiënten van wie bekend is of vermoed wordt dat zij slechte CYP2C9-metaboliseerders zijn (d.w.z., CYP2C9*3/*3), op basis van genotype of eerdere voorgeschiedenis/ervaring met andere CYP2C9-substraten (zoals warfarine, fenytoïne) CELEBREX toedienen vanaf de helft van de laagste aanbevolen dosis. Bij JRA-patiënten van wie is vastgesteld dat zij CYP2C9-arme metabolisten zijn, moet alternatief beheer worden overwogen.