Religieuze overtuigingen. De religie van de inheemse bevolking was zoötheïstisch en werd geleid door een diep geloof in bovennatuurlijke krachten die de mens met alle andere levende wezens verbonden. Het kwaad werd gezien als het resultaat van disharmonie met de natuur. Vanaf het begin van de 19e eeuw slaagden christelijke missionarissen erin de inheemse geloofsovertuigingen ondergronds te dwingen, en tegenwoordig overheerst onder de christelijke Cherokee in Oklahoma en Noord-Carolina de Baptisten-richting. Het bestaan van een opperwezen in de inheemse godsdienst is niet duidelijk; er waren echter talrijke dierlijke, elementaire, persoonlijke en levenloze geesten. Men geloofde dat deze geesten de wereld hadden geschapen en dat zij in zeven opeenvolgende lagen van de hemel, op aarde en in het water verbleven, waar zij bleven totdat op de juiste wijze om de uitoefening van hun krachten was verzocht.
Religieuze beoefenaars. In inheemse tijden ontvingen priesters geen speciale materiële vergoedingen, hoewel zij aanzienlijke invloed uitoefenden als gevolg van hun waarzeggende en genezende functies. In de negentiende eeuw waren christelijke Cherokee-predikanten een belangrijke factor in het bekeringsproces.
Ceremonies. De inheemse ceremoniële cyclus bestond uit een reeks van zes festivals, waarvan de laatste drie in de herfst snel na elkaar werden gehouden, gelijktijdig met belangrijke vergaderingen van de gemeenteraden. Het Profijtfeest, dat tien dagen na de eerste nieuwe maan van de herfst en het Grote Nieuwe Maan Feest werd gehouden, was het belangrijkste en was gewijd aan het ritueel uitbannen van kwade wil onder de dorpelingen en het bevorderen van de plaatselijke eenheid. De zes festivals zijn samengevoegd tot één Green Corn Festival.
Kunsten. Zingen was een belangrijk onderdeel van het ceremoniële leven van de aboriginals en van de tijd na het contact. Voor religieuze en andere doeleinden worden teksten gezongen in het Cherokee, maar de melodieën en de manier van harmoniseren zijn ontleend aan niet-inheemse bronnen.
Medicijnen. In de cultuur van de inheemse bevolking werd ziekte gezien als het product van geestelijke boosaardigheid, veroorzaakt door het schenden van taboes. Genezingstechnieken bestonden uit kruidengeneesmiddelen, rituele zuiveringen en het inhuren van geestenhelpers om de kwaadwillende krachten te verdrijven. Westerse klinische geneeskunde is nu de behandelingsaanpak, hoewel inheemse bezweerders nog steeds bestaan.
De dood en het hiernamaals. Inheemse geloofsovertuigingen schreven de dood, net als ziekte, toe aan boze geesten en heksen. De dood werd gevreesd en dat gold ook voor de boze geesten die met de dood in verband werden gebracht. Men geloofde ook in een nawereld, of “nachtwereld”, waar de geesten of zielen van de overledenen naar toe wilden. Een succesvolle reis naar de nachtwereld hing echter af van iemands daden in het aardse leven. Begrafenisceremonies hadden een grote religieuze betekenis, en onder de oostelijke Cherokee is de begrafenis het belangrijkste levenscyclusritueel.