CNS vasculitis

Heeft deze patiënt een CNS vasculitis?

Vasculitiden zijn een heterogene groep aandoeningen die een bloedvatwandontsteking gemeen hebben. Vasculitis kan zowel het centrale als het perifere deel van het zenuwstelsel betreffen. Vasculitis van het centrale zenuwstelsel (CZS) is een zeldzame aandoening, maar het blijft een van de meest uitdagende aandoeningen om te diagnosticeren en te behandelen.

In het algemeen kan CNS vasculitis worden onderverdeeld in primaire angiitis van het CNS (PACNS), waarbij de ontsteking beperkt blijft tot de vaten van de hersenen en/of het ruggenmerg, en secundaire CNS vasculitis, wanneer deze gepaard gaat met andere systemische aandoeningen.

De laatste groep omvat CNS vasculitis secundair aan:

• Idiopathische systemische vasculitiden (bijv, polyarteritis nodosa (PAN)).

• Systemische vasculitiden van auto-immuunziekten (bv. systemische lupus erythematosus (SLE)).

• Systemische vasculitis van niet-autoimmuunziekten, waaronder infecties (bv, humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C-virus-geassocieerde cryoglobulinemische vasculitis), herpes zoster, en gebruik van bepaalde geneesmiddelen (bv. hydralazine-geassocieerde microscopische polyangiitis), kanker enz.

Diagnose van PACNS

PACNS veroorzaakt diffuse ontsteking van meestal kleine tot middelgrote bloedvaten in het CZS. PACNS kan zich presenteren met elke neurologische klacht, dus de differentiële diagnose is breed. Neurologische symptomen en onderzoeksbevindingen zijn afhankelijk van het betrokken gebied van de hersenen of het ruggenmerg.

Het begin van de symptomen kan acuut, subacuut of chronisch zijn met een relapsing-remitting beloop. De meeste symptomen van vasculitis zijn te wijten aan ischemie of infarct. Deze uiten zich in acute of subacute ontwikkeling van focale neurologische stoornissen, waaronder zwakte, gevoelsstoornissen, dysartrie, afasie of visuele stoornissen, afhankelijk van welk deel van het CZS is aangetast. Er zijn gewoonlijk geen geassocieerde systemische kenmerken in PACNS. Hoofdpijn is het meest voorkomende symptoom bij PACNS, gevolgd door veranderde cognitie en persisterende neurologische tekorten.

Stroke en voorbijgaande ischemische aanvallen komen voor bij 30-50% van de patiënten met PACNS waarbij meerdere vasculaire gebieden betrokken zijn.

Een nieuw neurologisch tekort bij een patiënt met systemische vasculitis rechtvaardigt een evaluatie voor mogelijke secundaire vasculitis van het centrale zenuwstelsel. Uitgebreid onderzoek is vaak nodig om de diagnose te stellen. CNS-infecties, tumoren, demyeliniserende aandoeningen en paraneoplastische syndromen zijn enkele van de neurologische syndromen die een soortgelijke presentatie kunnen hebben als CNS-vasculitis, ongeacht de etiologie.

De diagnose CNS-vasculitis wordt overwogen wanneer patiënten zich presenteren met:

• terugkerende episoden van cerebrale ischemie of infarct, in meerdere vasculaire gebieden met een inflammatoir cerebrospinaal vloeistof (CSF)-profiel.

• Subacute of chronische hoofdpijn met cognitieve achteruitgang.

• Aseptische meningitis (gewoonlijk met milde afwijkingen in het liquor), of chronische meningitis wanneer alternatieve etiologieën zoals infecties en maligniteit zijn uitgesloten.

Reversibel cerebraal vasoconstrictiesyndroom

Een belangrijke mimic van CNS vasculitis is het reversibel cerebraal vasoconstrictiesyndroom (RCVS). RCVS is een syndroom dat wordt gekenmerkt door een acuut begin van thunderclap hoofdpijn (hevige hoofdpijn die meestal in minder dan 1 minuut een maximale intensiteit bereikt), met of zonder neurologische stoornissen, met bewijs van reversibele cerebrale vasoconstrictie op cerebrovasculaire beeldvorming.

PACNS gaat bijna nooit gepaard met thunderclap hoofdpijn en heeft meestal een subacuut begin met een chronisch beloop.

Andere onderscheidende kenmerken tussen RCVS en PACNS zijn de normale CSF-bevindingen bij RCVS in vergelijking met PACNS, en de predominantie van diffuse cerebrale vaten die betrokken zijn bij RCVS in vergelijking met beperkte vaatbetrokkenheid bij PACNS. Er is melding gemaakt van een reeks factoren die het begin van RCVS kunnen versnellen. Deze omvatten drugs zoals cannabis en cocaïne; geneesmiddelen zoals selectieve serotonine heropname remmers, ergotaminen, nasale decongestiva en triptanen; postpartum periode; of hoofdtrauma en post-neurochirurgische procedures.

Andere mimieën van PACNS

Andere minder vaak voorkomende angiografische mimieën van PACNS zijn intracraniële atherosclerose, fibromusculaire dysplasie, ziekte van moyamoya, bestralingsvasculopathie en angiotrope of intravasculaire lymfoproliferatieve aandoeningen. Elk van de hieronder besproken systemische vasculitiden of systemische auto-immuunziekten die CNS vasculitis veroorzaken, kunnen PACNS nabootsen.

Secundaire CNS vasculitis

Ontstaat in de setting van systemische vasculitiden zoals PAN, microscopische polyangiitis (MPA), granulomatose met polyangiitis (GPA), eosinofiele granulomatose met polyangiitis (EGPA) en het syndroom van Behçet.

Infectieuze oorzaken van vasculitis van het CZS

Veel infectieuze ziekteverwekkers, waaronder bacteriën, virussen, parasieten en schimmels, kunnen cerebrovasculaire complicaties veroorzaken en vasculitis is een mechanisme dat hierbij vaak betrokken is. Infectie-gerelateerde vasculitis kan sterk lijken op CNS vasculitis; daarom is een hoge mate van verdenking en grondige evaluatie vereist om de diagnose te stellen, omdat de behandelingsmogelijkheden drastisch verschillen.

Het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) is in verband gebracht met systemische en CNS vasculitis en de laatste is verantwoordelijk voor 13 tot 28% van de beroertes bij HIV. Deze worden echter vaker gezien bij patiënten met secundaire infecties zoals hepatitis B-virus, hepatitis C-virus, neurosyfilis, tuberculeuze meningitis, varicella zoster virus (VZV), cytomegalovirus en cryptokokkenmeningitis, die op hun beurt geassocieerd zijn met vasculitis. Andere oorzaken van beroerten bij HIV houden verband met hemorragische beroerten ten gevolge van immuungerelateerde trombocytopenie of coagulopathie, cardio-embolische beroerten ten gevolge van AIDS-gerelateerde cardiomyopathie of endocarditis en versnelde atherosclerose. Of HIV-gerelateerde vasculitis onafhankelijk van deze secundaire infecties bestaat, is onduidelijk. Er is echter een vasculopathie van grote en kleine vaten beschreven bij patiënten met gevorderde ziekte, waarvan sommigen pathologische bevestiging van vasculitis hebben in afwezigheid van alternatieve etiologieën zoals gelijktijdige opportunistische infecties. Directe virale invasie van het endotheel of afzetting van immuuncomplexen worden bij de pathogenese betrokken. Bij kinderen met gevorderde ziekte is een groot-vat vasculopathie van de slagaders nabij de cirkel van Willis beschreven, bestaande uit fusiforme aneurysmale dilataties en stenose van de intracraniële vaten. Dit wordt histopathologisch gekenmerkt door mediale fibrose, duidelijke intimale hyperplasie, en relatief gebrek aan ontsteking.

Varicella zoster virus vasculopathie is een belangrijke oorzaak van beroerte. Bij kinderen is primaire infectie verantwoordelijk voor bijna eenderde van de ischemische beroertes. Bij volwassenen zijn ischemische en minder vaak hemorragische beroerten als gevolg van VZV vasculitis meestal het gevolg van reactivatie van het virus. Traditioneel werd dit beschreven bij oudere immunocompetente mensen die een unifocale ipsilaterale grote slagaderstenose ontwikkelden (voorste cerebrale slagader, MCA, of ICA) na zoster ophthalmicus (gebruikelijke latente periode 3-4 dagen), die een acute monofasische hemiparese contralateraal aan de oculaire ziekte veroorzaakte. Delen van dit klassieke klinische beeld kunnen echter ontbreken, waaronder het ontbreken van de huiduitslag en de ontwikkeling van neurologische tekenen en symptomen die maanden na de huiduitslag optreden. Bij immuungecompromitteerde patiënten ontstaat een multifocale vasculopathie waarbij zowel kleine als grote vaten betrokken zijn.

Spirocheten zoals treponema pallidum zijn een bekende oorzaak van beroerte doordat zij een inflammatoire arteritis veroorzaken, meestal in de middelste cerebrale slagader. Virussen zoals Hepatitis B en C, Cytomegalovirus kunnen vasculitis veroorzaken. Schimmelinfecties met Cryptococcus en Coccidioides immitis kunnen beroerte veroorzaken via verschillende mechanismen, waaronder cerebrale vasculitis. Dit zijn meestal opportunistische infecties bij ernstig immuungecompromitteerde gastheren.

Systemische auto-immuunziekten

Zekere systemische auto-immuunziekten die geassocieerd zijn met vasculitis kunnen prominente neurologische kenmerken hebben. Deze ziekten omvatten SLE, antifosfolipidensyndroom, reumatoïde artritis (RA), Sjögren-syndroom en sarcoïdose.

Bij SLE kan de neurologische schade het gevolg zijn van directe door antilichamen veroorzaakte weefselschade of schade aan de bloedvaten die de weefsels van bloed voorzien (cerebrale vasculitis). Er is echter weinig histologisch bewijs voor lupus cerebritis en cerebrale vasculitis bij SLE komt niet vaak voor. Vasculopathie daarentegen wordt vaak gezien bij SLE.

Sarcoïdose tast in 5-15% van de gevallen het zenuwstelsel aan, waarbij meestal het hersenparenchym, de leptomenzen, de hypothalamus, de hypofyse, de hersenzenuwen en de dura mater zijn aangetast. Intracerebrale bloeding komt voor in 0,6% van de ongeselecteerde sarcoïdose en neurosarcoïdose series. De pathogenese van intracerebrale bloeding bij neurosarcoïdose wordt niet begrepen, maar kan verband houden met arteriële en veneuze bloedingen als gevolg van een agressieve vasculopathie door granulomateuze vaatinvasie.

Lymfoom

CNS vasculitis is gerapporteerd in associatie met Hodgkin en non-Hodgkin lymfoom en angio-immunolymfoproliferatieve laesies. Deze kunnen niet te onderscheiden zijn van PACNS, maar geschikte immunohistochemische kleuring en B-cel en T-cel markers moeten worden uitgevoerd omdat de aanwezigheid van vasculitische veranderingen een onderliggende lymfoproliferatieve aandoening niet uitsluit.

Welke testen uit te voeren?

Ischemische beroerte

Routine-evaluatie van ischemische beroertes dient te worden uitgevoerd bij verdenking van CNS vasculitis om eerst te evalueren voor de meer voorkomende oorzaken van beroertes; dit dient hartritmebewaking, transthoracale echocardiografie, en transesofageale echocardiografie te omvatten bij verdenking van een bron van cardio-embolie.

CSF-analyse

Niet gecontra-indiceerd, dient elke patiënt die wordt geëvalueerd voor CNS vasculitis een lumbaalpunctie te krijgen voor CSF-analyse. Dit is het belangrijkst voor de diagnose van infecties zoals hierboven beschreven onder infectieuze oorzaken van CNS vasculitis en een grondige evaluatie met de juiste kleuringen en kweken dient te worden uitgevoerd. Patiënten met RCVS hebben een normaal CSF-profiel. Patiënten met PACNS daarentegen hebben abnormale CSF-resultaten in 80-90% van de gevallen, hoewel de bevindingen niet-specifiek zijn. Deze omvatten verhoogde eiwitniveaus, verhoogde IgG-synthese, milde pleocytose en normale glucose. Een grondige evaluatie van de CSF voor een infectieus proces is uiterst belangrijk. Onbevooroordeelde metagenomische next-generation sequencing (mNGS) is een opkomende techniek die een andere aanpak kan bieden om infecties van het CZS op te sporen. mNGS hebben onbevooroordeelde sequencing van biologische monsters mogelijk gemaakt om de bron te bepalen van alle niet-gastheer (bv, mNGS kunnen nuttig zijn om een infectieuze ziekteverwekker op te sporen die met een conventionele detectietechniek een lage opbrengst heeft.

MRI en CT

Magnetic Resonance Imaging (MRI) en computertomografie (CT) kunnen worden gebruikt voor beeldvorming van de hersenen bij verdenking van CNS vasculitis. Contrastversterkte beelden geven informatie over de afbraak van de bloed-hersenbarrière.

MRI van de hersenen is gevoeliger dan CT en biedt een superieure contrastresolutie en anatomische details. Echter, noch MRI noch CT is specifiek voor de diagnose van CNS vasculitis. MRI-bevindingen bij vasculitis van het CZS kunnen zowel corticale als subcorticale gebieden omvatten die ischemische en hemorragische laesies vertonen, periventriculaire witte stof laesies, en parenchymale of meningeale contrastversterking.

Bij RCVS, dat vaak verkeerd wordt gediagnosticeerd als PACNS, kan de MRI van de hersenen vaak normaal zijn ondanks een abnormale cerebrovasculaire beeldvorming. De combinatie van normale MRI en abnormaal cerebrovasculair onderzoek samen met normale liquorbevindingen bij de patiënt met de juiste klinische presentatie zou de diagnose RCVS moeten begunstigen.

Cerebrale angiografie

Vaatvorming kan worden verkregen met MR- of CT-angiografie, maar cerebrale angiografie geeft beeldvorming van kleinere vaten tot 500 µm in diameter. De resolutie van kleinere vaten is bij cerebrale angiografie laag, waardoor de gevoeligheid bij kleinere vaten afneemt, en met deze beperking moet rekening worden gehouden bij de interpretatie van de resultaten. Bij pathologisch aangetoonde aandoeningen zoals granulomateuze angiitis van het CZS, is de sensitiviteit van cerebrale angiografie bevindingen zo laag als 10-20%.

Cerebrale angiografie wordt vaak beschouwd als de gouden standaard voor de diagnose van CNS vasculitis, en dit is een misvatting omdat het geen pathologische diagnose oplevert, wat de enige gouden standaard voor diagnose is.

Cerebrale angiografische bevindingen bij PACNS omvatten “vessel beading”, wat verwijst naar afwisselende gebieden van stenose en dilatatie die glad of onregelmatig kunnen zijn, en gewoonlijk bilateraal voorkomen maar ook afzonderlijke vaten kunnen omvatten; deze bevindingen zijn verre van specifiek en worden ook gezien bij atherosclerose, bestralingsvasculopathie, infectie, en vasospasme. De specificiteit van cerebrale angiografie voor de diagnose PACNS kan zo laag zijn als 30%.

RCVS

RCVS lijkt sterk op angiografische bevindingen bij CNS vasculitis, maar er is reversibiliteit van deze vaatafwijkingen bij herhaalde beeldvorming binnen 3 maanden.

Er is onderzoek gaande waarbij gebruik wordt gemaakt van hoge resolutie contrast enhanced MR imaging van vaten om te kijken naar kenmerken van de vaatwand zoals wandverdikking en vaatwandversterking om CNS vasculitis, RVCS en intracraniële atherosclerose te karakteriseren en te differentiëren.

Hersenbiopsie

Hersenbiopsie blijft de gouden standaard voor de diagnose van CNS vasculitis en moet worden overwogen bij patiënten met een chronisch meningitisbeeld, of wanneer er verdenking bestaat op infectie of maligniteit.

De sensitiviteit van hersenbiopsie blijft nog steeds laag met een vals-negatief percentage tot 25% in door autopsie opgespoorde gevallen; het nut van hersenbiopsie ligt in de definitieve identificatie van gevallen waarbij laboratoriumonderzoek en neuro-imaging geen uitsluitsel gaven, en opnieuw om alternatieve etiologieën, waaronder infecties en maligniteiten, uit te sluiten.

Open wig biopsie van een radiologisch geïdentificeerde laesie verhoogt de opbrengst van de biopsie. Als dit niet mogelijk is, is biopsie van de punt van de temporale kwab aan de niet-dominante zijde met een bemonstering van de bovenliggende leptomeninges en onderliggende cortex een alternatief. Veel clinici vrezen de risico’s van een hersenbiopsie; in ervaren centra zijn de risico’s echter over het algemeen gering. Kleine bloedingen op de biopsieplaats zonder blijvende neurologische uitval kunnen voorkomen. In een grote serie waarin de veiligheid van stereotactische hersenbiopsie bij meer dan 7000 patiënten werd onderzocht, was het sterftecijfer minder dan 1%.

Conclusie

Omdat de sensitiviteit en specificiteit van alle hierboven beschreven tests suboptimaal zijn, moet het stellen van een diagnose een uitgebreide beoordeling van de voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratorium, neuroimaging en pathologische gegevens omvatten. Zelfs wanneer de pathologische diagnose vasculitis wordt gesteld, moet er grondig worden gezocht naar infecties en maligniteiten. Het belang hiervan kan niet genoeg worden benadrukt.

Hoe moeten patiënten met CNS vasculitis worden behandeld?

Randomized controlled trials om de behandeling bij CNS vasculitis te sturen zijn non-existent gezien de zeldzaamheid van de ziekte. Het meeste bewijsmateriaal is gebaseerd op retrospectieve observationele gegevens en de mening van deskundigen.

PACNS wordt aanvankelijk behandeld met glucocorticoïden alleen of in combinatie met cyclofosfamide, afhankelijk van de ernst en de betrokkenheid van de ziekte; cyclofosfamide wordt 3-6 maanden gecontinueerd tot remissie is bereikt en daarna wordt overgeschakeld op onderhoudstherapie zoals azathioprine of mycofenolaat mofetil. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over het resultaat op lange termijn van patiënten met PACNS; de duur van de onderhoudstherapie is dus onbekend. Naar onze ervaring moeten patiënten met pathologische bevindingen van granulomateuze angiitis agressiever worden behandeld dan anderen, omdat granulomateuze angiitis historisch wordt geassocieerd met een slechtere uitkomst.

Het beoordelen van de ziekteactiviteit met seriële MRI-scans, waarbij wordt gezocht naar subklinische beroertes of nieuwe laesies op de MRI en klinische symptomen is essentieel. Seriële MRI-scans zijn vooral belangrijk tijdens perioden van afbouwen en wisselen van medicatie om de ziekteactiviteit te controleren. CSF-onderzoek kan ook worden gedaan om verbetering van de ontstekingsreactie te documenteren.

Gelijktijdig met de immunosuppressiva moet worden begonnen met profylaxe voor pneumocystis carinii infectie en adequate profylaxe voor osteoporose om geassocieerde bijwerkingen te voorkomen.

Wat gebeurt er met patiënten met CNS vasculitis?

Eerdere studies suggereerden dat biopsie-bewezen PACNS een zeer fatale ziekte was; het gebruik van glucocorticoïden en cyclofosfamide heeft echter geleid tot een hogere mate van goede uitkomsten bij patiënten met PACNS.

Het geschatte sterftecijfer van PACNS varieert tussen 10% en 17%. Het is moeilijker om het invaliditeitspercentage te schatten omdat in verschillende studies verschillende uitkomstmaten zijn gebruikt. 20%-22% van de PACNS-patiënten is ernstig gehandicapt als gevolg van PACNS of door complicaties van de ziekte. Invaliditeitsscores neigen te verbeteren in de loop van de tijd.

Voor secundaire CNS vasculitis hangt de prognose voor het grootste deel af van de opsporing en het beheer van de onderliggende systemische aandoening.

Hoe teamzorg te benutten?

De diagnose en het beheer van CNS vasculitis vereisen een gezamenlijke teaminspanning.

Initiële consultatie of opname vindt meestal plaats bij een neurologische dienst. De evaluatie omvat de deelname van vasculaire neurologen, neuroradiologen, neurochirurgen, neuropathologen en reumatologen. Infectieziektespecialisten moeten worden opgenomen wanneer er verdenking bestaat op een infectieuze etiologie.

Als de diagnose eenmaal is gesteld, wordt een follow-up op lange termijn opgezet met de reumatologie en de vasculaire neurologie. Afhankelijk van de symptomen die in de loop van de ziekte kunnen ontstaan, kan subspecialistische consultatie met epilepsie of hoofdpijn worden overwogen.

Fysische therapie, ergotherapie, logopedie en cognitieve revalidatie zijn, vooral na een beroerte, afhankelijk van de stoornissen, van groot belang.

Zijn er richtlijnen voor de klinische praktijk om de besluitvorming te onderbouwen?

Er zijn geen officiële richtlijnen voor de behandeling van PACNS.

Andere overwegingen

Typische verblijfsduur

De verblijfsduur in het ziekenhuis is afhankelijk van de reden van opname. Grote ischemische beroertes, intracraniële bloedingen of toevallen kunnen behandeling op intensive care niveau rechtvaardigen voordat de patiënt naar een gewone verpleegafdeling wordt overgeplaatst.

Voor ongediagnosticeerde patiënten die met minder acute presentaties worden opgenomen, is de gebruikelijke verblijfsduur in het ziekenhuis minder dan een week. Bij klinisch stabiele patiënten kan de diagnostische evaluatie poliklinisch worden voortgezet.