Congenitale Syfilis

Effectieve preventie en opsporing van congenitale syfilis hangt af van de identificatie van syfilis bij zwangere vrouwen en daarom van de routinematige serologische screening van zwangere vrouwen tijdens het eerste prenatale bezoek. Aanvullende tests bij 28 weken zwangerschap en opnieuw bij de bevalling zijn gerechtvaardigd voor vrouwen met een verhoogd risico of die in gemeenschappen wonen met een verhoogde prevalentie van syfilisinfectie (442,450). Bovendien moet in het kader van de behandeling van zwangere vrouwen met syfilis informatie worden ingewonnen over het huidige risicogedrag en de behandeling van sekspartners om het risico op herinfectie te beoordelen. Routinescreening van sera van pasgeborenen of navelstrengbloed wordt niet aanbevolen, omdat diagnose op dit moment symptomatische congenitale syfilis bij sommige pasgeborenen niet voorkomt. Geen enkele moeder of pasgeborene mag het ziekenhuis verlaten zonder dat de serologische status van de moeder ten minste eenmaal tijdens de zwangerschap is gedocumenteerd, en bij voorkeur nogmaals bij de bevalling indien er een risico bestaat.

Evaluatie en behandeling van pasgeborenen (zuigelingen <30 dagen)

De diagnose van congenitale syfilis kan moeilijk zijn, omdat maternale niet-repontonemale en treponemale IgG-antistoffen via de placenta op de foetus kunnen worden overgedragen, wat de interpretatie van reactieve serologische tests voor syfilis bij pasgeborenen bemoeilijkt. Daarom moeten behandelingsbeslissingen vaak worden genomen op basis van 1) identificatie van syfilis bij de moeder; 2) toereikendheid van de behandeling bij de moeder; 3) aanwezigheid van klinische, laboratorium- of radiografische aanwijzingen voor syfilis bij de neonaat; en 4) vergelijking van maternale (bij de bevalling) en neonatale niet-reponemale serologische titers met behulp van dezelfde test, bij voorkeur uitgevoerd door hetzelfde laboratorium. Elke neonaat die risico loopt op congenitale syfilis moet een volledige evaluatie ondergaan en getest worden op HIV-infectie.

Alle pasgeborenen van moeders die reactieve niet-reponemale en treponemale testresultaten hebben, moeten worden geëvalueerd met een kwantitatieve niet-reponemale serologische test (RPR of VDRL) uitgevoerd op het serum van de pasgeborene, omdat navelstrengbloed besmet kan raken met bloed van de moeder en een vals-positief resultaat kan opleveren, en Wharton’s gelei in de navelstreng een vals-negatief resultaat kan opleveren. Het uitvoeren van een treponemale test (d.w.z. TP-PA, FTA-ABS, EIA, of CIA) op neonataal serum wordt niet aanbevolen omdat deze moeilijk te interpreteren is. Er kan geen in de handel verkrijgbare immunoglobulinetest (IgM) worden aanbevolen.

Alle pasgeborenen van vrouwen met een reactieve serologische test op syfilis moeten grondig worden onderzocht op aanwijzingen voor congenitale syfilis (bv. niet-immuun hydrops, geelzucht, hepatosplenomegalie, rhinitis, huiduitslag en pseudoparalyse van een extremiteit). Pathologisch onderzoek van de placenta of navelstreng met specifieke kleuring (bv. zilver) of een T. pallidum PCR-test met een CLIA-goedgekeurde test moet worden overwogen; DFA-TP-reagentia zijn niet beschikbaar. Donkerveld microscopisch onderzoek of PCR-testen van verdachte laesies of lichaamsvloeistoffen (bv. bulleuze uitslag en neusuitvloeiing) moeten ook worden uitgevoerd. Naast deze tests kan bij doodgeboren kinderen skeletonderzoek, waarbij typische beenderlaesies worden aangetoond, helpen bij de diagnose van congenitale syfilis.

De volgende scenario’s beschrijven de evaluatie en behandeling van congenitale syfilis bij neonaten die geboren zijn uit vrouwen die tijdens de zwangerschap een reactieve serologische test op syfilis hebben. Bij de evaluatie en behandeling van de neonaat voor congenitale syfilis moet in de meeste scenario’s rekening worden gehouden met de maternale voorgeschiedenis van infectie met T. pallidum en behandeling voor syfilis, behalve wanneer congenitale syfilis bewezen of zeer waarschijnlijk is (zie scenario 1).

Scenario 1: Aangetoonde of zeer waarschijnlijke congenitale syfilis

Elke neonaat met:

1. een abnormaal lichamelijk onderzoek dat consistent is met congenitale syfilis;
   OR
2. een serum kwantitatieve nietreponemale serologische titer die viermaal hoger is dan de titer van de moeder;¶
   OR
3. een positieve donkerveldtest of PCR van laesies of lichaamsvloeistof(en).

¶ De afwezigheid van een viervoudige of grotere titer bij een neonaat sluit congenitale syfilis niet uit.

Aanbevolen evaluatie

• CSF-analyse voor VDRL, celtelling, en eiwit **
• Volledig bloedbeeld (CBC) en differentieel en trombocytentelling
• Andere tests zoals klinisch geïndiceerd (bijv, röntgenfoto’s van de lange beenderen, röntgenfoto’s van de borstkas, leverfunctietests, neuro-imaging, oogheelkundig onderzoek, en auditieve hersenstamrespons).

**CSF-testresultaten die tijdens de neonatale periode zijn verkregen, kunnen moeilijk te interpreteren zijn; de normale waarden verschillen per zwangerschapsduur en zijn hoger bij premature zuigelingen. Waarden zo hoog als 25 witte bloedcellen (WBC’s) /mm3 en/of eiwit van 150 mg/dL kunnen voorkomen bij normale pasgeborenen; lagere waarden (d.w.z. 5 WBC’s /mm3 en eiwit van 40 mg/dL) kunnen worden beschouwd als de bovengrens van normaal. Andere oorzaken van verhoogde waarden moeten worden overwogen wanneer een zuigeling wordt geëvalueerd op congenitale syfilis.

Als meer dan 1 dag therapie wordt gemist, moet de hele kuur opnieuw worden gestart. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van andere antimicrobiële middelen (bv. ampicilline). Indien mogelijk wordt de voorkeur gegeven aan een volledige penicillinekuur van 10 dagen, zelfs als aanvankelijk ampicilline werd gegeven voor mogelijke sepsis. Het gebruik van andere middelen dan penicilline vereist een nauwgezette serologische follow-up om de toereikendheid van de therapie te beoordelen.

Scenario 2: Mogelijke congenitale syfilis

Een neonaat met een normaal lichamelijk onderzoek en een serumkwantitatieve niet-reponemale serologische titer gelijk aan of minder dan het viervoudige van de maternale titer en een van de volgende kenmerken:

1. moeder werd niet behandeld, onvoldoende behandeld, of heeft geen documentatie van behandeling;
   OR
2. moeder werd behandeld met erytromycine of een ander regime dan in deze richtsnoeren wordt aanbevolen (d.w.z.e., een niet-penicilline G-regime);†††
   OR
3. moeder kreeg aanbevolen behandeling <4 weken voor de bevalling.

†† Een vrouw die werd behandeld met een ander regime dan in deze richtlijnen wordt aanbevolen, moet als onbehandeld worden beschouwd.

Aanbevolen evaluatie

• CSF-analyse op VDRL, aantal cellen en eiwit**
• CBC, differentieel, en aantal bloedplaatjes
• Röntgenfoto’s van de lengte van het bot

Een volledige evaluatie is niet nodig als 10 dagen parenterale therapie wordt toegediend, hoewel dergelijke evaluaties nuttig kunnen zijn. Een lumbaalpunctie kan bijvoorbeeld afwijkingen van de liquor aantonen die een nauwgezette follow-up vereisen. Andere tests (bv. CBC, aantal bloedplaatjes en röntgenfoto’s van de botten) kunnen worden uitgevoerd om de diagnose congenitale syfilis verder te ondersteunen.

**CSF-testresultaten die tijdens de neonatale periode zijn verkregen, kunnen moeilijk te interpreteren zijn; de normale waarden verschillen afhankelijk van de zwangerschapsduur en zijn hoger bij premature zuigelingen. Waarden zo hoog als 25 witte bloedcellen (WBC’s) /mm3 en/of eiwit van 150 mg/dL kunnen voorkomen bij normale pasgeborenen; lagere waarden (d.w.z. 5 WBC’s /mm3 en eiwit van 40 mg/dL) kunnen worden beschouwd als de bovengrens van normaal. Andere oorzaken van verhoogde waarden moeten worden overwogen wanneer een zuigeling wordt geëvalueerd op congenitale syfilis.

Voordat de benzathine penicilline G-regeling met één enkele dosis wordt gebruikt, moet de volledige evaluatie (d.e., CSF-onderzoek, röntgenfoto’s van de lange beenderen en CBC met bloedplaatjes) normaal zijn en moet de follow-up zeker zijn. Als een deel van de evaluatie van het kind abnormaal is of niet is uitgevoerd, als het CSF-onderzoek niet kan worden geïnterpreteerd wegens verontreiniging met bloed, of als de follow-up onzeker is, is een 10-daagse penicillinekuur G vereist. Als de nontreponemale test van de neonaat niet-reactief is en de zorgverlener vaststelt dat het risico van onbehandelde syfilis bij de moeder laag is, kan behandeling van de neonaat met een eenmalige IM-dosis benzathine penicilline G 50.000 eenheden/kg voor mogelijk incuberende syfilis zonder evaluatie worden overwogen.

Neonaten geboren uit moeders met onbehandelde vroege syfilis ten tijde van de bevalling lopen een verhoogd risico op congenitale syfilis, en de 10-daagse kuur penicilline G kan worden overwogen, zelfs als de volledige evaluatie normaal is en follow-up zeker is.

Scenario 3: Congenitale syfilis minder waarschijnlijk

Een neonaat met een normaal lichamelijk onderzoek en een serumkwantitatieve niet-reponemale serologische titer gelijk aan of minder dan het viervoudige van de maternale titer en beide van de volgende waar zijn:

1. moeder werd tijdens de zwangerschap behandeld, de behandeling was geschikt voor het stadium van de infectie, en de behandeling werd toegediend >4 weken voor de bevalling en
2. moeder heeft geen aanwijzingen voor herinfectie of recidief.

Aanbevolen evaluatie

Evaluatie wordt niet aanbevolen.

Scenario 4: Congenitale syfilis onwaarschijnlijk

Een neonaat met een normaal lichamelijk onderzoek en een serumkwantitatieve niet-reponemale serologische titer die gelijk is aan of kleiner is dan het viervoudige van de maternale titer, en die beide onderstaande waarheden heeft:

1. de behandeling van de moeder was adequaat vóór de zwangerschap en
2. de nontreponemale serologische titer van de moeder bleef laag en stabiel (d.e., serofast) voor en tijdens de zwangerschap en bij de bevalling (VDRL <1:2; RPR <1:4).

Geadviseerde evaluatie

Evaluatie wordt niet aanbevolen.

Follow-up

Alle neonaten met reactieve nontreponemale tests moeten elke 2-3 maanden zorgvuldig vervolgonderzoek en serologisch onderzoek (d.w.z. een nontreponemale test) ondergaan totdat de test niet meer reactief is. Bij de neonaat die niet werd behandeld omdat congenitale syfilis minder waarschijnlijk of onwaarschijnlijk werd geacht, moeten de nontreponemale antilichaamtiters op de leeftijd van 3 maanden dalen en op de leeftijd van 6 maanden niet-reactief zijn, wat erop wijst dat het reactieve testresultaat werd veroorzaakt door passieve overdracht van IgG-antilichaam van de moeder. Als de nontreponemale test op de leeftijd van 6 maanden niet reactief is, is geen verdere evaluatie of behandeling nodig; als de nontreponemale test nog steeds reactief is, is de zuigeling waarschijnlijk besmet en moet hij worden behandeld. Behandelde pasgeborenen die na 6-12 maanden persisterende niet-reponemale testtiters vertonen, moeten opnieuw worden geëvalueerd door onderzoek van de liquor en worden behandeld in overleg met een deskundige. Herbehandeling met een 10-daagse penicilline G kuur kan geïndiceerd zijn. Neonaten met een negatieve niet-reponemale test bij de geboorte en van wie de moeder bij de bevalling seroreactief was, moeten na 3 maanden opnieuw worden getest om serologisch negatieve incubatie van congenitale syfilis ten tijde van de geboorte uit te sluiten. Treponemale tests mogen niet worden gebruikt om de respons op de behandeling te evalueren, omdat de resultaten kwalitatief zijn en passieve overdracht van maternale IgG treponemale antilichamen ten minste 15 maanden kan aanhouden.

Neonaten bij wie de eerste CSF-evaluaties abnormaal zijn, moeten ongeveer elke 6 maanden een herhaalde lumbaalpunctie ondergaan totdat de resultaten normaal zijn. Een reactieve CSF Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) test of abnormale CSF indices die aanhouden en niet kunnen worden toegeschreven aan andere lopende ziekte vereist herbehandeling voor mogelijke neurosyfilis en moet worden behandeld in overleg met een deskundige.

Speciale overwegingen

Penicillineallergie

Zuigelingen en kinderen die behandeld moeten worden voor congenitale syfilis maar die een voorgeschiedenis van penicillineallergie hebben of een allergische reactie ontwikkelen die vermoedelijk secundair is aan penicilline, moeten worden gedesensibiliseerd en vervolgens behandeld met penicilline (zie Behandeling van personen met een voorgeschiedenis van penicillineallergie). Huidtesten zijn niet beschikbaar voor zuigelingen en kinderen omdat de procedure niet gestandaardiseerd is voor deze leeftijdsgroep. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van andere antimicrobiële middelen (bv. ceftriaxon) voor congenitale syfilis bij zuigelingen en kinderen. Als een niet-penicilline G-middel wordt gebruikt, is nauwe klinische, serologische en CSF-follow-up vereist in overleg met een deskundige.

Penicillinetekort

Tijdens perioden waarin de beschikbaarheid van waterige kristallijne penicilline G gecompromitteerd is, wordt het volgende aanbevolen.

1. Voor neonaten met klinische aanwijzingen voor congenitale syfilis (scenario 1), controleer lokale bronnen voor waterige kristallijne penicilline G (kalium of natrium). Als IV penicilline G beperkt is, vervang dan sommige of alle dagelijkse doses door procaïne penicilline G (50.000 U/kg/dosis IM per dag in een enkele dagelijkse dosis gedurende 10 dagen).

Als waterige of procaïne penicilline G niet beschikbaar is, kan ceftriaxon (in doses passend bij het geboortegewicht) worden overwogen met zorgvuldige klinische en serologische follow-up en in overleg met een deskundige, aangezien er onvoldoende bewijs is om het gebruik van ceftriaxon voor de behandeling van congenitale syfilis te ondersteunen. De behandeling kan een herhalingsonderzoek van de liquor op de leeftijd van 6 maanden omvatten indien het eerste onderzoek abnormaal was. Ceftriaxon moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij zuigelingen met geelzucht.

2. Bij neonaten zonder klinische aanwijzingen voor congenitale syfilis (scenario 2 en scenario 3), gebruik

a. procaïne penicilline G, 50.000 U/kg/dosis IM per dag in één enkele dosis gedurende 10 dagen

of

b. benzathine penicilline G, 50.000 U/kg IM als eenmalige dosis.

Als een deel van de evaluatie voor congenitale syfilis abnormaal is of niet werd uitgevoerd, CSF-onderzoek niet interpreteerbaar is, of follow-up onzeker is, wordt procaine penicilline G aanbevolen. Een eenmalige dosis ceftriaxon is onvoldoende therapie.

3. Voor premature zuigelingen die geen klinische aanwijzingen hebben voor congenitale syfilis (scenario 2 en scenario 3) en mogelijk geen IM-injecties verdragen vanwege verminderde spiermassa, kan IV-ceftriaxon worden overwogen met zorgvuldige klinische en serologische follow-up en in overleg met een deskundige. De dosering van ceftriaxon moet worden aangepast aan het geboortegewicht.

HIV-infectie

Er is onvoldoende bewijs om te bepalen of neonaten met congenitale syfilis en HIV of van wie de moeder een HIV-infectie heeft, een andere therapie of klinische behandeling nodig hebben dan voor alle neonaten wordt aanbevolen. Alle neonaten met congenitale syfilis en HIV-infectie moeten op dezelfde manier behandeld worden als neonaten met congenitale syfilis die geen HIV-infectie hebben.

Evaluatie en behandeling van zuigelingen en kinderen met congenitale syfilis

Baby’s en kinderen van ≥ 1 maand bij wie een reactieve serologische test op syfilis wordt vastgesteld, moeten grondig worden onderzocht en de serologie en het dossier van de moeder moeten worden nagekeken om te beoordelen of zij congenitale of verworven syfilis hebben (zie Primaire en secundaire syfilis en latente syfilis, seksueel misbruik of mishandeling van kinderen). Elke zuigeling of kind met een risico op congenitale syfilis moet een volledige evaluatie krijgen en getest worden op HIV-infectie.

Aanbevolen evaluatie

• CSF-analyse voor VDRL, celgetal, en eiwit
• CBC, differentieel, en aantal bloedplaatjes
• Andere tests zoals klinisch geïndiceerd (bijv, röntgenfoto’s van de lange beenderen, röntgenfoto van de borstkas, leverfunctietests, abdominale echografie, oogheelkundig onderzoek, neuroimaging, en auditieve hersenstamrespons)

Als de zuigeling of het kind geen klinische verschijnselen van congenitale syfilis heeft en de evaluatie (inclusief het liquoronderzoek) normaal is, kan behandeling met maximaal 3 wekelijkse doses benzathine penicilline G, 50.000 U/kg IM worden overwogen. Een eenmalige dosis benzathine penicilline G 50.000 eenheden/kg IM tot de volwassen dosis van 2,4 miljoen eenheden in een enkele dosis kan worden overwogen na de 10-daagse kuur van IV waterige penicilline om een meer vergelijkbare duur van de behandeling te bieden bij degenen die geen klinische manifestaties en normale CSF hebben.

Follow-Up

Voorzichtig vervolgonderzoek en serologisch onderzoek (d.w.z. een niet-reponemale test) van zuigelingen en kinderen die na de neonatale periode (30 dagen leeftijd) voor congenitale syfilis zijn behandeld, moeten om de 3 maanden worden uitgevoerd totdat de test niet meer reactief is of de titer viermaal zo laag is geworden. De serologische respons na therapie kan bij zuigelingen en kinderen trager zijn dan bij pasgeborenen. Als deze titers op enig moment langer dan 2 weken stijgen of na 12-18 maanden niet verviervoudigd zijn, moet de zuigeling of het kind worden geëvalueerd (bv. door onderzoek van de liquor), worden behandeld met een 10-daagse parenterale penicillinekuur G en worden behandeld in overleg met een deskundige. Treponemale tests mogen niet worden gebruikt om de respons op de behandeling te evalueren, omdat de resultaten kwalitatief zijn en na de behandeling blijven bestaan; bovendien kan passieve overdracht van maternale IgG treponemale antilichamen tot ten minste 15 maanden na de bevalling blijven bestaan.

Infantjes of kinderen bij wie de eerste CSF-evaluaties abnormaal zijn, moeten ongeveer elke 6 maanden een herhaalde lumbaalpunctie ondergaan totdat de resultaten normaal zijn. Na 2 jaar follow-up, een reactieve CSF VDRL-test of abnormale CSF-indices die aanhouden en niet kunnen worden toegeschreven aan andere lopende ziekte vereist herbehandeling voor mogelijke neurosyfilis en moet worden behandeld in overleg met een deskundige.

Speciale overwegingen

Penicillineallergie

Zuigelingen en kinderen die behandeld moeten worden voor congenitale syfilis maar die een voorgeschiedenis van penicillineallergie hebben of een allergische reactie ontwikkelen die vermoedelijk secundair is aan penicilline, moeten worden gedesensibiliseerd en behandeld met penicilline (zie Beheer van personen met een voorgeschiedenis van penicillineallergie). Huidtesten zijn niet beschikbaar voor zuigelingen en kinderen omdat de procedure niet gestandaardiseerd is voor deze leeftijdsgroep. Er zijn onvoldoende gegevens over het gebruik van andere antimicrobiële middelen (bv. ceftriaxon) voor congenitale syfilis bij zuigelingen en kinderen. Als een niet-penicilline G-middel wordt gebruikt, is nauwe klinische, serologische en CSF-follow-up vereist in overleg met een deskundige.

Penicillinetekort

Tijdens perioden waarin de beschikbaarheid van penicilline G gecompromitteerd is, zijn de behandelingsopties vergelijkbaar met de opties voor de neonaat (zie Evaluatie en behandeling van zuigelingen tijdens de eerste levensmaand).

1. Voor zuigelingen en kinderen met klinische aanwijzingen voor congenitale syfilis wordt procaïne penicilline G (50.000 U/kg/dosis IM tot de dosis voor volwassenen van 2,4 miljoen eenheden per dag in één enkele dagelijkse dosis gedurende 10 dagen) aanbevolen. Een eenmalige dosis benzathine penicilline G 50.000 eenheden/kg IM tot de volwassen dosis van 2,4 miljoen eenheden in een enkele dosis kan worden overwogen na de 10-daagse kuur met procaïne penicilline. Als procaïne- of benzathine-penicilline G niet beschikbaar is, kan ceftriaxon (in doses passend bij leeftijd en gewicht) worden overwogen met zorgvuldige klinische en serologische follow-up. Zuigelingen en kinderen die ceftriaxon krijgen, moeten worden behandeld in overleg met een deskundige, aangezien er onvoldoende bewijs is om het gebruik van ceftriaxon voor de behandeling van congenitale syfilis bij zuigelingen of kinderen te ondersteunen. Gebruik voor zuigelingen van ≥ 30 dagen 75 mg/kg IV/IM ceftriaxon per dag in een enkele dagelijkse dosis gedurende 10-14 dagen (aanpassing van de dosis kan nodig zijn op basis van het huidige gewicht). Voor kinderen moet de dosis 100 mg/kg ceftriaxon per dag zijn in een eenmalige dagelijkse dosis.

2. Gebruik

a bij zuigelingen en kinderen zonder klinische aanwijzingen voor infectie (zie scenario 2 en scenario 3). procaïne penicilline G, 50.000 U/kg/dosis IM per dag in één enkele dosis gedurende 10 dagen

of

b. benzathine penicilline G, 50.000 U/kg IM als enkele dosis.

Als een onderdeel van de evaluatie voor congenitale syfilis abnormaal is of niet is uitgevoerd, CSF-onderzoek niet interpreteerbaar is, of follow-up onzeker is, wordt procaïne penicilline G aanbevolen.

HIV-infectie

Er is onvoldoende bewijs om te bepalen of zuigelingen en kinderen die congenitale syfilis en HIV hebben of van wie de moeder HIV-infectie heeft, een andere therapie of klinische behandeling nodig hebben dan wordt aanbevolen voor alle zuigelingen en kinderen. Alle zuigelingen en kinderen met congenitale syfilis en HIV-infectie moeten worden behandeld zoals zuigelingen en kinderen zonder HIV-infectie.