Dendritische cellen (DC), zo genoemd naar hun tastende, ‘boomachtige’ of dendritische vormen, zijn verantwoordelijk voor de initiatie van adaptieve immuunreacties en fungeren dus als de ‘wachters’ van het immuunsysteem. Paul Langerhans beschreef DC voor het eerst in 1868 in de menselijke huid, maar dacht dat het om cutane zenuwcellen ging. DC’s zijn van het beenmerg (BM) afkomstige leukocyten en zijn het krachtigste type antigeenpresenterende cellen. Zij kunnen ook in vitro worden vermeerderd uit BM en bloed met behulp van verschillende combinaties van groeifactoren, zoals granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) en Flt3-ligand. DC’s zijn gespecialiseerd in het vangen en verwerken van antigenen, waarbij zij eiwitten omzetten in peptiden die worden gepresenteerd op MHC-moleculen (Major Histocompatibility Complex) die door T-cellen worden herkend. DC’s zijn heterogeen, bijvoorbeeld myeloïde en plasmacytoïde DC’s; hoewel alle DC’s in staat zijn antigeen op te nemen, te verwerken en te presenteren aan naïeve T-cellen, hebben de DC-subtypes verschillende markers en verschillen zij qua locatie, migratieroutes, gedetailleerde immunologische functie en afhankelijkheid van infecties of ontstekingsstimuli voor hun generatie. Tijdens de ontwikkeling van een adaptieve immuunrespons, spelen het fenotype en de functie van DCs een uiterst belangrijke rol in het initiëren van tolerantie, geheugen, en gepolariseerde T-helper 1 (Th1), Th2 en Th17 differentiatie.
DCs linking innate and adaptive immunity
Sinds DCs talrijke cytoplasmatische processen hebben, hebben ze een groot oppervlak waardoor ze intiem contact kunnen maken met een groot aantal omringende cellen, b.v. T-cellen, natural killer cellen, neutrofielen, epitheelcellen etc. Zo is experimenteel slechts één rijpe DC (mDC) nodig om 100-3000 T-cellen te stimuleren. DC-precursors migreren vanuit de BM via de bloedstroom naar bijna elk niet-lymfoïd weefsel, waar zij verblijven in een onrijpe toestand (iDC), waarbij zij voortdurend hun omgeving bemonsteren door endocytose, macropinocytose, en fagocytose. Zij kunnen hun processen uitbreiden door de tight junctions van epithelia om het vangen van antigenen te verhogen, zelfs wanneer er geen openlijke infectie/ontsteking is. Tijdens de invasie van pathogenen detecteren residente iDC’s indringers via patroonherkenningsreceptoren (bijv. TLR’s), vangen antigenen op en verlaten snel het weefsel. Zij kruipen door de cellen, steken het endotheel van de lymfevaten over en migreren naar de drainerende lymfeklieren (LN) in reactie op een aantal chemokines zoals CCL19 en CCL21. Tijdens hun migratie vanuit de perifere weefsels, ondergaan DCs fenotypische en functionele maturatie. Het meest opmerkelijk is dat ze stoppen met het vastleggen van antigenen terwijl ze de expressie van co-stimulatoire moleculen zoals CD80 en CD86 en de chemokine receptor CCR7 verhogen, en pro-inflammatoire cytokines afscheiden zoals TNF-α en IL-12. Na het bereiken van de subcapsulaire sinus van het LN, verplaatsen DCs zich naar T-cel zones. Hier zijn de interdigiterende DC’s actief betrokken bij de presentatie van antigenen aan T-cellen.
Figuur 1. Dendritische celmorfologie: Links: LPS-gerijpte murine BM-afgeleide DCs. Rechts: Geïsoleerde murine long CD11c+ en MHCII+ DCs.
DC immunotherapie
Het benutten van de immuunregulerende capaciteiten van DCs houdt een grote belofte in voor de behandeling van kanker, auto-immuunziekten en het voorkomen van transplantaat afstoting. Manipulatie van DC’s zou hen kunnen omvormen tot de meest effectieve hulpstoffen om de immuunafweer van de gastheer te versterken. In het geval van kanker is aangetoond dat tumoren DC’s onderdrukken door het afscheiden van ontstekingsremmende cytokines zoals IL-10, en daardoor de lokale DC’s conditioneren om onderdrukkende T-cellen te vormen. Om deze mechanismen te ondermijnen zouden DC ex vivo kunnen worden aangemaakt, geladen met tumorantigenen, en opnieuw geïnjecteerd om de immuniteit van de gastheer tegen de tumorcellen te versterken. DC-vaccins die op deze manier worden gegenereerd zijn over het algemeen veilig met minimale bijwerkingen, en zijn haalbaar gebleken, en effectief bij sommige patiënten. Andere strategieën die gebruik maken van DC’s bij verschillende aandoeningen zijn ook beschreven en worden momenteel onderzocht in klinische trials.