Weinig figuren waren zo resistent tegen categorisering tijdens de jaren van de Protestantse Reformatie als Desiderius Erasmus. Hij was een fervent criticus van kerkelijke misstanden, een pleitbezorger van het humanisme, en een prominent exponent van de bijbelkritiek die door protestanten werd aangehaald en door katholieken werd bestreden, maar toch bleef hij zelf katholiek en distantieerde hij zich in de loop der jaren van de protestantse theologie. Zijn achtergrond zelf was een beetje een mysterie. Geboren in 1466 of 1467 te Gouda of Rotterdman, was hij de buitenechtelijke zoon van een priester en een doktersdochter. In 1485 was hij wees en zijn voogden haalden hem uiteindelijk over om in te treden bij de Augustijner kanunniken. Hij werd in 1492 tot priester gewijd. Later bekritiseerde hij de druk om in het klooster in te treden en stelde dat toekomstige monniken tot hun zesendertigste jaar zouden moeten wachten voordat zij werden aangenomen. Erasmus was eerder in Deventer opgeleid door de Broeders van het Gemene Leven, die populair waren vanwege hun zeer persoonlijke devotionele praktijken, zoals die in Thomas à Kempis’ Navolging van Christus. Hij kreeg ook een opleiding in humanistische letteren en dit leidde tot een positie als Latijns secretaris van Hendrik van Bergen, bisschop van Cambrai.
Het was pas na zijn latere opleiding in Parijs en zijn kennismaking met humanisten in Engeland dat Erasmus zijn koers inzette naar intellectuele bekendheid. Van 1495 tot 1499 studeerde hij theologie aan de universiteit van Parijs. Vanwege zijn schamele economische middelen werd de jonge student ondergebracht in het Collège de Montaigu, een herberg voor arme studenten. De combinatie van de leefomstandigheden en zijn blootstelling aan de scholastieke theologie lieten een negatieve indruk achter van het middelpunt van de middeleeuwse universiteiten en de toestand van de laatmiddeleeuwse theologie. Terwijl hij in Parijs was, zou hij voor het eerst de Latijnse naam Desiderius aannemen als uitdrukking van zijn humanisme. Uiteindelijk verliet hij Parijs zonder diploma en reisde naar Engeland, waar hij verschillende humanistische denkers ontmoette die een prominente invloed op hem uitoefenden. Onder hen bevonden zich de toekomstige martelaar Thomas More, auteur van het politieke traktaat Utopia, en de bijbelgeleerde John Colet, die Erasmus de noodzaak bijbelde om zelf bijbelwetenschap te gaan studeren. Het was in Engeland dat hij voor het eerst stuitte op de Annotationes van Lorenza Valla, een manuscript van tekstkritiek dat Erasmus zou helpen bij het samenstellen van zijn latere kritische editie van het Nieuwe Testament in 1516. Hij stelde ook de vroegste uitdrukking op van zijn beroemde notie van philosophia Christi (“filosofie van Christus”) in het handboek voor het geestelijk leven, Enchiridion Militis Christiani (“Handboek van de Christelijke Soldaat”) uit 1503. Dit idee behandelde christelijke spiritualiteit als een morele navolging van zijn voorbeeld, Christus.
Na zijn vertrek uit Engeland verbleef hij enkele jaren in Italië. In 1506 promoveerde hij in Turijn tot doctor in de theologie, hoewel hij daar nooit had gestudeerd. Hij werkte ook als redacteur voor een drukkerij in Venetië die zijn eigen studie financierde. Nadat de vroeg geleerde Hendrik VIII de troon van Engeland besteeg, keerde Erasmus daarheen terug in de hoop op een positie aan het hof. In plaats daarvan aanvaardde hij een lectoraat in Cambridge en tijdens een verblijf in het huis van Thomas More stelde hij zijn invloedrijke Moriae Encomium (“Lof der Zotheid”) op. Daar ontwikkelde hij zijn idee van de philosophia Christi verder, maar nu gebruikte hij het specifiek voor kritiek op vermeende misstanden in de kerk als een aanzet tot hervorming. Het traktaat werd voltooid in 1511 en met belangrijke wijzigingen opnieuw uitgegeven in 1514. Erasmus’ tijd in Engeland voldeed niet aan zijn verwachtingen voor een hogere voorziening in kerk of staat, maar bovenal ontbrak het hem aan voldoende financiële middelen om te blijven.
In 1514 werd Erasmus een beneficie verleend aan het kanunnikaat van Cournai, in Bourgondië, wat zijn terugkeer naar het vasteland en zijn verdere studie mogelijk maakte. Het beneficie werd formeel goedgekeurd in 1517 door een dispensatie van paus Leo X, die Erasmus ontsloeg van zowel zijn kloostergeloften, die hem verboden buiten een kloostergemeenschap te leven, als van de beperkingen op het aannemen van een beneficie, die het gevolg waren van zijn onwettige geboorte. In 1515 had hij echter al een belangrijke positie ingenomen als raadsheer van de Bourgondische koning, de zestienjarige Karel van Spanje, die in 1519 keizer zou worden en over een groot deel van Europa zou heersen tijdens de jaren van de protestantse reformatie. De nieuwe positie vereiste zijn verhuizing naar Leuven in België, zodat hij dichter bij het hof in Brussel kon zijn, en resulteerde ook in een plaats op de Leuvense theologische faculteit, waar zijn progressieve studie van de Schrift en zijn humanistische houding ten opzichte van de scholastieke theologie veel wrijving veroorzaakten met de andere meesters. Deze periode resulteerde in enkele van Erasmus’ meest invloedrijke geschriften. Hij publiceerde zijn kritische editie van het Nieuwe Testament in 1516, die de Griekse tekst bevatte samen met zijn herziene Latijnse vertaling van Jerome’s Vulgaat. Hetzelfde jaar schreef hij een traktaat waarin hij zijn humanistische opvattingen over opvoeding samenvatte, Institutio Principis Christiani (“Opvoeding van een christelijke prins”), opgedragen aan de jonge prins Karel. Hij volgde deze met een vertaling in 1518 van Theodore Gaza’s Griekse grammatica in het Latijn, waarmee hij een leerboek verschafte voor de introductie van Grieks aan vele humanistische studenten. Zijn meest verspreide geschrift uit deze periode, de Colloquia (“Dialogen”), was een humanistisch getinte dialoog over tal van controversiële onderwerpen die in 1519 werd gedrukt.
Erasmus bleef in Leuven tot 1521. Tegen die tijd was de controverse over de aflaten, aangezwengeld door Maarten Luther, uitgegroeid tot een diepgaande hervorming in Duitsland en een politiek splijtzwam in de Europese hofpolitiek. De eerste protestantse hervormers deden een beroep op Erasmus zowel als autoriteit als voor steun aan hun zaak, wat zelfs leidde tot een ontmoeting tussen hem en Frederik de Wijze, keurvorst van Saksen en Luthers beschermheer. De Nederlander onderscheidde zich snel van de hervormers, en om zijn onafhankelijkheid te bewaren verhuisde hij naar de onafhankelijke Zwitserse stad Bazel, waar hij in een huis van een rijke drukker woonde. Hij bleef daar tot 1529. Zijn invloed op de protestantse reformatie hield aan, vooral in de vorm van een kring van humanisten die zich in Bazel om hem heen verzamelden, waartoe ook de latere calvinistische hervormers Johannes Oecolampadius en Wolfgang Capito behoorden. Ondanks pogingen om zich te distantiëren van de protestanten, waren zijn geschriften toch onderwerp van controverse. De theologische faculteit van Parijs stelde in 1523 een onderzoek in naar zijn werken, dat in 1531 werd afgesloten met een veroordeling van de inhoud ervan. In 1527 werd ook een speciale conferentie van de Spaanse inquisitie aan zijn werken gewijd, hoewel de humanisten aan het hof zich daar van een oordeel onthielden. Erasmus zou in Bazel blijven publiceren, het beroemdst is zijn verhandeling uit 1529 over christelijke opvoeding, De Pueris Instituendis (“Betreffende de opvoeding van een kind”), waarin opnieuw zijn humanistische waarden op het gebied van opvoeding tot uitdrukking kwamen.
Het beroemde debat over het testament tussen Erasmus en Luther werd ook gedrukt in de Bazelse jaren. Het was Erasmus die het eerste salvo lanceerde in 1524 met zijn De Libero Arbitrio (“Betreffende de vrije wil”), waarin hij zich van Luther trachtte te onderscheiden door zijn eigen augustijnse karakter te benadrukken tegenover de overdrijving van de Wittenbergse theoloog. Luther reageerde met zijn zeer polemische De Servo Arbitrio (“Over de gebonden wil”) uit 1525, een vernietigend weerwoord dat de pelagiaanse tendensen in Erasmus’ leer over natuur en genade blootlegde. Erasmus antwoordde met een werk dat in twee delen werd gepubliceerd. Het deel Hyperaspistes uit 1526, haastig geschreven na ontvangst van Luthers bromide, behandelde vooral het voorwoord van De Servo Arbitrio en de kwestie van de bijbeluitleg. Het tweede deel, Hyperaspistes II, werd het jaar daarop gedrukt en behandelde de kwestie van de vrije wil en trachtte Augustinus’ meer extreme deterministische en predestinarische opvattingen te wijzigen. Tegen die tijd had Luther de controverse achter zich gelaten en werd er weinig aandacht besteed aan Erasmus’ reactie.
De neutraliteit van Bazel ten aanzien van de religieuze verdeeldheid veranderde in 1529, toen de stad protestant werd. Gedurende zijn tijd in Bazel had Erasmus talrijke aanbiedingen in andere steden, waaronder Wenen, Ingolstadt, Zürich en Spanje, afgeslagen om zijn onafhankelijkheid van de Reformatie-controverse te bewaren. Na Bazel had hij weinig keus dan te emigreren naar het katholieke Freiburg onder de hoede van Ferdinand, de toenmalige aartshertog van Oostenrijk en later keizer, wiens oudere broer, Karel, ooit Erasmus’ beschermheer in Bourgondië was. De rest van zijn leven verliep zonder problemen, tot hij in 1536 in Bazel overleed op de terugweg naar de Nederlanden. Zijn controversiële geschriften bleven omstreden tijdens de latere Contrareformatie. Sommige werden in 1555 op de Index van Verboden Geschriften geplaatst en vele andere werden om bepaalde argumenten verwerpelijk geacht. Zijn populariteit bleef echter onder protestanten, en later hervormingsgezinde katholieken in de zeventiende eeuw, wat leidde tot de publicatie van zijn verzamelde werken tussen 1703 en 1706 in tien delen.