Abstract
Snel progressieve dementie is een merkwaardige en ongrijpbare klinische beschrijving van een patroon van cognitieve stoornissen dat sneller verloopt dan bij typische dementiesyndromen. De differentiële diagnose en klinische workup voor snel progressieve dementie zijn vrij uitgebreid en omvatten het zoeken naar infectieuze, inflammatoire, auto-immune, neoplastische, metabole, en neurodegeneratieve oorzaken. Wij presenteren het geval van een voorheen zeer functionele 76-jarige man die zich 6 maanden geleden presenteerde met een snel progressieve dementie. Zijn meest opvallende symptomen waren cognitieve stoornissen, afasie, visuele hallucinaties en ataxie. Na een uitgebreide reeks tests in het ziekenhuis bleef de differentiële diagnose waarschijnlijk CJD versus auto-immune encefalitis. Hij verslechterde klinisch en ontwikkelde zich tot akinetisch mutisme en myoclonus. Hij overleed 8 weken na zijn eerste ziekenhuisopname en een autopsie bevestigde de diagnose van sporadische CJD. We gebruiken dit illustratieve geval als een kader om de klinische en diagnostische overwegingen in de workup voor snel progressieve dementie te bespreken. We bespreken ook CJD en auto-immuun encefalitis, de twee belangrijkste diagnostische mogelijkheden bij onze patiënt, in meer detail.
1. Casus
Een 76-jarige hoogleraar linguïstiek werd door de spoedeisende hulp verwezen naar de dienst algemene interne geneeskunde wegens een 2-weekse voorgeschiedenis van verergerende verwardheid. Hij was onafhankelijk voor zijn activiteiten van het dagelijks leven (ADLs) en zijn instrumentele activiteiten van het dagelijks leven (IADLs) op zijn baseline 6 maanden geleden. De familie bevestigde een cognitieve achteruitgang die begon met geheugenproblemen, moeite met woordvinding en onvast lopen. Ze bevestigden ook een geschiedenis van agitatie en hallucinaties ’s nachts. In de 2 weken voorafgaand aan zijn bezoek aan de spoedafdeling gingen zijn symptomen in een nog hoger tempo vooruit, waarbij hij te zwak was om te lopen en nieuwe incontinentie van urine en ontlasting had. Tot de verslechtering van zijn cognitieve stoornissen was hij nog steeds werkzaam als docent taalkunde op postsecundair niveau.
Hij had een veelzeggende medische voorgeschiedenis met coronaire hartziekte, hypertensie, diabetes type 2, astma, en goedaardige prostaathyperplasie. Er was geen persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van maligniteit of dementie. Hij was nooit gescreend op kwaadaardigheid. Er was geen voorgeschiedenis van jagen of het consumeren van vlees van wild. Zijn medicatie bestond uit ASA, candesartan, hydrochloorthiazide, metformine, glimepiride, ijzersupplementen, multivitaminen, en timolol oogdruppels. Er waren geen vrij verkrijgbare medicijnen, illegale drugs of alcohol. Bij het onderzoek waren zijn vitale functies stabiel. Zijn slijmvliezen waren droog, en zijn JVP was vlak. Zijn hart-, ademhalings- en buikexamens waren onopvallend. Zijn neurologisch onderzoek toonde een lichte opwaartse staar palsie en snelheidsafhankelijke hypertonie in de bovenste ledematen. Er waren geen fasciculaties of myoclonus. Reflexen en gevoel waren intact.
Het aantal witte bloedcellen was 2,7 × 109 (normaal 3,5-10,5), zijn hemoglobine was 134 g/L, en zijn bloedplaatjes waren 196 × 109. De elektrolyten en uitgebreide elektrolyten waren binnen de normale grenzen, afgezien van natrium van 125 mmol/L (normaal 136-145). LTFs en bilirubine waren binnen de normale grenzen, en TSH was 2,35 (normaal), en B12 niveau was 278 pmol/L (normaal). Syfilis en HIV serologieën waren beide negatief, evenals het antinucleaire antilichaam (ANA). Een diffusie-gewogen MRI toonde diffuus parenchymaal volumeverlies dat prominent was voor de leeftijd en milde microangiopathische veranderingen. Zijn EEG was abnormaal maar niet-specifiek met onregelmatige perioden van 6-7 Hz theta activiteit, afgewisseld met korte 2-4 Hz delta ritmes, het meest prominent in de frontale gebieden. Er was geen alfa-activiteit of duidelijke epileptiforme, focale of lateraliserende kenmerken. CSF toonde een nucleated cell count van 6 (normaal 0-5), normale glucose, en licht verhoogd eiwit van 0,55 g/L (normaal 0,15-0,45 g/L). Oligoklonale banden werden niet gedetecteerd in de CSF. CSF was negatief voor tau en 14-3-3 proteïne maar positief voor end-point quaking-geïnduceerde conversie (EP-QuIC) in het National Microbiology Laboratory in Winnipeg. Het paraneoplastische (anti-hu, ri, yo, ma2, cv2, en amphiphysin) antilichaampanel (mitogeen) was negatief.
Hij ontwikkelde myoclonus en mutisme, en hij werd ontslagen naar een palliatieve zorginstelling. Hij overleed 8 weken na zijn eerste presentatie op de eerste hulp. De autopsie van de hersenen toonde microspongiose, neuronaal verlies en gliose in de cortex, hippocampus, basale ganglia en cerebellum, wat overeenkomt met sCJD.
2. Snel progressieve dementie
Er is momenteel geen algemeen aanvaarde definitie voor een snel progressieve dementie. Sommige auteurs suggereren dat een dementie die zich binnen 2 jaar manifesteert en voortschrijdt als een snel progressief beloop moet worden beschouwd, terwijl anderen beweren dat cognitieve stoornissen die sneller verlopen dan bij typische Alzheimer of vasculaire dementie de verdenking op een snel progressief dementiesyndroom moeten doen rijzen. De differentiële diagnose voor snel progressieve dementie is vrij uitgebreid en bestaat uit infectieuze, inflammatoire, auto-immune, neoplastische, metabole en neurodegeneratieve ziekte-oorzaken.
De klinische evaluatie van een verdacht snel progressief dementiesyndroom moet beginnen met een grondige anamnese van de patiënt waarbij de nadruk ligt op het ophelderen van de eerste neurologische symptomen en het vaststellen van een nauwkeurig tijdsverloop inclusief nieuwe stoornissen.
De clinici moeten ook informeren naar medicatie, met name anticholinerge medicatie en benzodiazepines, evenals illegaal drugsgebruik en alcoholgebruik. Het is noodzakelijk om een collaterale geschiedenis van vrienden en familie te verkrijgen, evenals een overzicht van systemen met de nadruk op andere aangetaste orgaansystemen. Het lichamelijk onderzoek moet zich richten op het identificeren van autonome disfunctie, extrapiramidale tekenen, fasciculaties, en myoclonus en het identificeren van stigmata van metabole en neoplastische ziekte.
Er is een overvloed aan diagnostische tests die kunnen worden opgenomen in de workup van een snel progressief dementiesyndroom. Selectie en timing van aanvullende tests moeten op een oordeelkundige, stapsgewijze manier gebeuren. Delirium en infectieuze en metabole encefalopathieën dienen het doelwit te zijn van de eerste onderzoeken. In de volgende lagen van onderzoek moet worden gezocht naar auto-immuun en neurodegeneratieve etiologieën. Tenslotte kunnen de tests worden uitgebreid om te zoeken naar zeldzame en ongewone presentaties van ziekte-entiteiten, met inbegrip van atypische infecties, afhankelijk van elementen in de geschiedenis van de patiënt en blootstelling, alsmede abnormale resultaten van de vorige stadia van het onderzoek.
Onderzoeken moeten beginnen met routine laboratorium-en beeldvormende tests gericht op het identificeren van gemeenschappelijke, omkeerbare aandoeningen . Een volledig bloedbeeld, elektrolyten, uitgebreide elektrolyten, B12, TSH, urineonderzoek, bloed- en urinekweken, een röntgenfoto van de borstkas en een CT-scan van het hoofd moeten vooraf worden besteld bij de evaluatie van een patiënt met een mogelijk snel progressieve dementie om dementie van een delier te kunnen onderscheiden. Er moet een lumbaalpunctie worden verricht en CSF moet worden opgestuurd voor celtelling, bacteriologie en biochemische analyse om meningitis vast te stellen. CSF moet ook worden verzonden voor 14-3-3, tau-eiwitten, en EP-QuIC (end-point quaking test) om te beoordelen op CJD / ziekte van Prion . Een MRI van de hersenen met een FLAIR-sequentie is nuttig om te beoordelen op auto-immuunziekten, neurodegeneratieve en neoplastische oorzaken van snel progressieve dementie. Paraneoplastische en auto-immuun antilichaam panels moeten ook worden getest . Een elektro-encefalogram (EEG) is nuttig om prionziekten en neurodegeneratieve ziekten te beoordelen.
3. Ziekte van Creutzfeldt-Jakob
Menselijke prionziekten zijn vrij zeldzaam met een wereldwijde incidentie van 0,5-1 gevallen per miljoen mensen . Er bestaan genetische, verworven en sporadische subtypes van prionziekten. De genetische vormen van prionziekten zijn fatale familiaire insomnie en de ziekte van Gerstmann-Straussler-Scheinker . Verworven prionziekten omvatten kuru, iatrogene en variant CJD . Sporadische CJD komt het meest voor en maakt 85-90% van alle prionziekten bij de mens uit.
CJD kan zich presenteren met een snelle cognitieve achteruitgang, loopstoornissen en visuele en gedragsstoornissen en kan zich ontwikkelen tot myoclonus en akinetisch mutisme. CJD doet zich gewoonlijk voor in de 6e of 7e decennia van het leven; gevallen die zich vóór de leeftijd van 30 jaar of na de leeftijd van 80 jaar voordoen, zijn uiterst zeldzaam. CJD treft mannen en vrouwen in gelijke mate. CJD kent een snel progressief verloop en is uniform fataal . De mediane overlevingsduur bij sCJD is 5 maanden en 90% van de patiënten overlijdt binnen een jaar
Aangezien CJD relatief weinig voorkomt en de meeste clinici er niet mee bekend zijn, is de diagnose moeilijk te stellen en wordt CJD vaak verkeerd gediagnosticeerd. CJD wordt veroorzaakt door prionen, pseudoinfectieuze, zichzelf voortplantende eiwitachtige deeltjes die aggregatie, spongiforme veranderingen en neuronaal verlies veroorzaken. De definitieve diagnose van CJD wordt gesteld door histopathologisch onderzoek van hersenweefsel dat is verkregen door een hersenbiopsie of, wat vaker voorkomt, bij autopsie. Ondersteunende diagnostische modaliteiten die een diagnose van CJD kunnen ondersteunen zijn onder meer EEG, MRI, CSF 14-3-3 en EP-QuIC. Vroege CJD kan zich manifesteren als aspecifieke vertraging op het EEG, terwijl de karakteristieke driefasige periodieke scherpe-golfcomplexen zich later in het ziekteverloop kunnen manifesteren. De sensitiviteit en specificiteit van het EEG voor het opsporen van CJD is respectievelijk 50-66% en 74-91%. Het pulvinar-teken op MRI verwijst naar bilaterale FLAIR-hyperintensiteiten in de pulvinar- en thalamische kernen en kan worden gezien bij variant-CJD en sporadische CJD. MRI is 91% gevoelig en 95% specifiek voor CJD . 14-3-3- en tau-eiwitten in CSF zijn gevoelig voor neuronale schade, maar niet specifiek voor CJD . EP-QuIC is een empirisch gevalideerde test die gebruik maakt van de intrinsieke eigenschappen van het met de ziekte geassocieerde prioneiwit in de CSF van patiënten om misvouwing en aggregatie van het recombinante prioneiwit te veroorzaken. De eiwitaggregaten interageren met een kleurstof, wat resulteert in detecteerbare veranderingen in het fluorescentiepatroon. EP-QuIC is 80-90% gevoelig en 99-100% specifiek voor de diagnose van prionziekte
Voor een diagnose van waarschijnlijke CJD zijn een snel progressieve dementie en twee of vier van myoclonus, visuele of cerebellaire symptomen, pyramidale/extrapyramidale symptomen, of akinetisch mutisme en een positief resultaat op een ondersteunende test (EEG, 14-3-3, of MRI) nodig. EP-QuIC is een nieuwere diagnostische test, die nog niet is opgenomen in de diagnostische criteria van de WHO voor CJD.
Alle subtypen van CJD zijn progressief en leiden ondubbelzinnig tot de dood. Afgezien van behandelingen die gericht zijn op het bestrijden van de symptomen, zijn er geen effectieve therapieën die de progressie van de ziekte stoppen of tegengaan. Ondanks de beperkte behandelingsmogelijkheden is het vaststellen van de diagnose prionziekte waardevol. In de meeste rechtsgebieden is CJD een meldingsplichtige ziekte die door de volksgezondheidsinstanties wordt onderzocht. De diagnose van familiaire varianten van de ziekte heeft implicaties voor genetische tests voor familieleden. Wat de directe patiëntenzorg betreft, wordt na het stellen van de diagnose CJD een duidelijk ziekteverloop vastgesteld. Patiënten en hun familieleden moeten worden doorverwezen naar artsen die zijn opgeleid in het verlenen van palliatieve zorg voor hulp bij de overgang naar hospicezorg.
4. Auto-immuun encefalitis
Autoimmuun encefalitis is een belangrijke ziekte-etiologie die wordt opgenomen in de differentiële diagnose van snel progressieve dementie. De initiële presentatie van auto-immuun encefalitis is zeer variabel en hangt af van het culprit antilichaam en de geassocieerde ziekte-entiteit. Psychiatrische manifestaties en cognitieve achteruitgang zijn de meest frequent waargenomen beginsymptomen bij auto-immune encefalitis. Er zijn verschillende subgroepen van auto-immune encefalitis: klassieke paraneoplastische encefalitis, ziekten geassocieerd met auto-antilichamen tegen ionenkanalen, ziekten geassocieerd met auto-antilichamen tegen intracellulaire synaptische eiwitten, en tenslotte, auto-immune encefalitis waarbij de antigenen niet duidelijk gedefinieerd zijn
Autoimmune antilichamen tegen extracellulaire epitopen van ionenkanalen zijn intrinsiek pathologisch; naast cognitieve achteruitgang kunnen zij ook resulteren in unieke klinische manifestaties . Anti-leucinerijke glioma-geïnactiveerde 1 (LGI1) limbische encefalitis wordt veroorzaakt door antilichamen tegen het LGI1-element van het spanningsgeactiveerde kaliumkanaal (VGKC) complex . LGI1 encefalitis gaat gepaard met toevallen, dysautonomie en hyponatriëmie secundair aan SIADH. Overtredende psychose en autonome disfunctie zijn kenmerken van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor encefalitis; het wordt geassocieerd met ovariumteratomen en teelbalkanker.
In tegenstelling tot auto-immuun antilichamen tegen ionenkanalen, zijn paraneoplastische antilichamen op zichzelf niet pathologisch. De neuropsychiatrische symptomen, waaronder angst en hallucinaties met een fluctuerend beloop, zijn vaak aanwezig bij paraneoplastische encefalitis . Paraneoplastische antilichamen gaan vaak vooraf aan de diagnose van de onderliggende maligniteit, soms met 1 jaar of meer.
GAD65 (glutaminezuur decarboxylase) auto-immuun encefalitis is een voorbeeld van een ziekte geassocieerd met auto-antilichamen tegen een intracellulair synaptisch eiwit. GAD65 encefalitis presenteert zich met het stiff person syndrome, een progressieve rigiditeit, en myoclonus van de truncale spieren . Interessant is dat de ziekte van GAD65 ook wordt geassocieerd met therapieresistente epilepsie en een nieuw begin van diabetes type 1.
In tegenstelling tot CJD, dat gewoonlijk een neutrale liquor biochemie heeft, vertoont de liquor bij auto-immuun encefalitis gewoonlijk een lymfocytaire pleocytose, met verhoogd eiwit, en af en toe de aanwezigheid van oligoklonale banden. EEG en MRI zijn veel minder nuttig om de diagnose auto-immune encefalitis vast te stellen dan CJD. MRI is vaak normaal in gevallen van auto-immune encefalitis en kan deze diagnose niet uitsluiten. EEG is nuttig voor het monitoren van epileptische aanvallen die gepaard gaan met sommige vormen van auto-immune encefalitis; specifieke EEG-bevindingen kunnen worden waargenomen bij NMDAR-encefalitis en LGI1 (leucinerijke glioom-geïnactiveerde) limbische encefalitis. Histopathologie is noch praktisch, noch specifiek voor auto-immune encefalitis.
Autoimmune encefalitis blijft een belangrijke diagnostische overweging bij de evaluatie van snel progressieve dementie, omdat het behandelbaar en mogelijk reversibel is. De meeste auto-immuun encefalitis reageert op steroïden, die meestal worden voorgeschreven als solumedrol 1 g IV per dag gedurende 3-5 dagen, gevolgd door een geleidelijke vermindering. Plasmaverwisselingstherapie en intraveneuze immunoglobuline (IVIG) kunnen ook worden overwogen, voornamelijk voor bevestigde of vermoede auto-immune encefalitis die niet reageert op steroïden alleen. Tweedelijnstherapie voor de behandeling van auto-immune encefalitis omvat rituximab en cyclofosfamide. Opmerkelijk is dat paraneoplastische encefalitis gewoonlijk niet reageert op steroïden of plex, maar wel kan verbeteren door behandeling van de geassocieerde maligniteit .
5. Conclusie
Snel progressieve dementie is een interessant klinisch scenario met een veelheid aan diagnostische mogelijkheden. Het vereist een grondige klinische beoordeling en diagnostische workup, die zich moet richten op het vinden van reversibele, behandelbare aandoeningen. CJD en auto-immuun encefalitis zijn opgenomen in de differentiële diagnose van snel progressieve dementie. Deze twee ziektebeelden kunnen zich enigszins gelijkaardig presenteren; ze verschillen echter sterk in hun klinisch verloop en prognose. Auto-immuun encefalitis presenteert zich met neuropsychiatrische symptomen en reageert goed op behandeling met steroïden, terwijl CJD zich presenteert met cognitieve achteruitgang, extrapiramidale symptomen en loopstoornissen, en myoclonus; de ziekte is uniform fataal, meestal binnen 12 maanden na het begin van de symptomen.
Belangenconflicten
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.
Bijdragen van de auteurs
Parmvir Parmar en Daniel Kobewka verleenden patiëntenzorg en schreven, beoordeelden en bereidden de indiening van het manuscript voor, samen met Curtis L. Cooper.