Abstract
De belangrijkste eigenschappen en biologische effecten van de antioxidant carnosine, het natuurlijke dipeptide β-alanyl-L-histidine, worden beschouwd. Gegevens over het effectieve gebruik van carnosine bij verschillende ziektebeelden worden gepresenteerd. Speciale aandacht wordt besteed aan het gebruik van carnosine bij neurologische en mentale ziekten, bij alcoholisme en in fysiologische toestanden die gepaard gaan met activering van vrije-radicale processen en de vorming van oxidatieve stress.
1. Oxidatieve stress en de correctie ervan door anti-oxidanten
De pathogenese van de meeste ziekten gaat gepaard met een overmatige activering van vrije-radicale processen en een verstoring van de werking van de anti-oxidant beschermingssystemen van het organisme. Dit leidt tot een verhoging van het niveau van reactieve zuurstofspecies (ROS) en de vorming van oxidatieve stress (OS). Mechanismen van OS-vorming in verschillende pathologieën zijn vrij universeel en zijn vooral verbonden met verstoring van homeostase en redoxprocessen. De karakterisering van ROS, hun types, voornaamste bronnen van vorming in het organisme, eigenschappen en transformaties zijn goed beschreven in diverse publicaties. De belangrijkste doelwitten van schade onder OS-omstandigheden zijn eiwitten, lipiden, koolhydraten en nucleïnezuren.
Het is bekend dat onder normale fysiologische omstandigheden ROS belangrijke regulerende functies in het organisme vervullen . Bij een ongecontroleerde toename van ROS treden zij echter in wisselwerking met biomoleculen, waardoor deze oxidatief worden gemodificeerd. Producten van dergelijke modificaties verliezen gewoonlijk hun vermogen om hun functies uit te voeren. Deze producten dienen als “markers van oxidatieve stress” en omvatten gecarbonyleerde, genitrosyleerde en geglycosyleerde eiwitten; aggregaten als gevolg van verknoping van eiwitmoleculen; producten van lipide-peroxidatie (malondialdehyde, dieneconjugaten, hydroxynonenal, enz.); verschillende soorten hybride adducten; geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE-producten); dihydroguanosine, homocysteïne, enz. Al deze producten van oxidatieve schade aan biomoleculen zijn bestand tegen vernietiging en hopen zich op in cellen, waardoor hun vitale functies worden bemoeilijkt. Hun neutralisatie kan een belangrijke rol spelen bij de correctie van oxidatieve stress.
Het zoeken naar en ontwikkelen van manieren om oxidatieve stress te corrigeren is een relevant probleem van de moderne geneeskunde. Eén manier die in klinische omstandigheden doeltreffend kan zijn, is het gebruik van de zogenaamde anti-oxidanten, stoffen die ROS neutraliseren en zo hun reactiviteit in het organisme verminderen. Ondanks het zeer grote aantal bekende antioxidanten is het vrij moeilijk er een te kiezen voor een effectief gebruik in een specifieke klinische situatie. Dit wordt veroorzaakt door de overvloed aan factoren van modificatie van macromoleculen onder OS. Bovendien verandert het werkingsmechanisme van een antioxidant, afhankelijk van zijn chemische structuur, biologische beschikbaarheid, en de mate van beschadiging van redoxprocessen en de ernst van oxidatieve stress in het organisme.
Het bleek dat onder omstandigheden van oxidatieve stress de endogene systemen van antioxidantreactie van het organisme worden geactiveerd via de transcriptiefactor Nrf2 . Bijgevolg neemt de expressie van endogene antioxidant-enzymgenen toe, waardoor de cellulaire afweer tegen schadelijke redoxmodulaties toeneemt.
Het menselijke endogene antioxidant reactiesysteem kan de hoeveelheid reactieve species strak reguleren en de daarmee samenhangende cellulaire schade minimaliseren. Maar de rol van exogene antioxidanten is ook belangrijk. Er is ontdekt dat exogene antioxidanten een priming effect hebben op het antioxidant response systeem. Door samen te werken met het endogene antioxidant response system, zorgen exogene antioxidanten voor een meer versterkte en efficiënte verdediging tegen schadelijke redox modulaties.
Extensief experimenteel en klinisch materiaal over het gebruik van antioxidanten heeft zich opgestapeld. In de geneeskunde worden ze voornamelijk gebruikt als aanvullende middelen bij de basistherapie. Veel geneesmiddelen vertonen naast hun belangrijkste therapeutische werking ook antioxiderende eigenschappen. Afhankelijk van de omstandigheden en de concentratie kunnen antioxidanten echter ook het tegenovergestelde van een antioxidantwerking vertonen, namelijk een prooxidantwerking. Carotenen zijn meervoudig onverzadigde verbindingen; zij kunnen dus via een radicaalmechanisme worden geoxideerd en als prooxidant werken. Onder bepaalde omstandigheden, bijvoorbeeld in aanwezigheid van metaalionen met gemengde valentie, vertoont ascorbaat een prooxidatieve werking. Vitamine E als antioxidant is het meest effectief in een complex met andere vet- en wateroplosbare reductanten (ascorbinezuur, ubiquinol en flavonoïden), bij afwezigheid waarvan het snel geïnactiveerd wordt of verandert in een tocoferylradicaal dat in staat is nieuwe oxidatieketens van onverzadigde lipiden te initiëren; dat wil zeggen dat het ook een prooxidant wordt.
Het is van groot belang de juiste dosering van een antioxidant aan te houden, zoals bij elke farmacologisch actieve verbinding het geval is. Er zijn voorbeelden van ondoeltreffend gebruik van antioxidanten bij de behandeling van bepaalde pathologieën die gepaard gaan met een daling van het gehalte aan antioxidanten in het bloedplasma. Zo lieten klinische trials naar de behandeling van de ziekte van Alzheimer met toevoeging van de bekende antioxidanten lycopeen en de vitamines A, C en E geen positieve resultaten zien en toonden in sommige gevallen zelfs een progressieve afname van de cognitieve functie bij de deelnemers aan het onderzoek. Hoewel deze resultaten niet in het voordeel van anti-oxidant therapie zijn, zou dit te wijten kunnen zijn aan pro-oxidatieve effecten van deze anti-oxidanten onder deze omstandigheden, alsmede aan de voorwaarden en het schema van hun toediening.
De keuze van een specifiek anti-oxidant en de exacte indicaties en contra-indicaties zijn nog onvoldoende ontwikkeld voor elke specifieke ziekte. Er is geen informatie over de interactie van geneesmiddelen van natuurlijke oorsprong met synthetische geneesmiddelen. Bovendien kunnen antioxidanten allergische reacties veroorzaken, toxisch zijn en een lage werkzaamheid vertonen, en is standaardisatie niet altijd mogelijk; ook blijft de mogelijkheid van overdosering bestaan. Daarom blijft het zoeken naar stoffen met een maximale antioxidantwerking en minimale bijwerkingen onder OS-omstandigheden een belangrijk probleem. Idealiter zou de antioxidant een aanzienlijke antioxidantwerking moeten vertonen binnen een breed concentratiebereik, natuurlijk en hydrofiel moeten zijn, een goede biologische beschikbaarheid moeten hebben, niet toxisch moeten zijn, geen toxische producten mogen vormen tijdens de interactie met reactieve zuurstofspecies, geen negatieve effecten mogen hebben in geval van overdosering, en een goede verenigbaarheid met andere geneesmiddelen moeten hebben.
Ondanks het feit dat het gebruik van anti-oxidanten in de klinische praktijk niet altijd positieve resultaten laat zien, is het concept van het gebruik van anti-oxidant therapie nog steeds relevant en heeft het potentieel voor effectieve behandeling van een aantal aandoeningen die rekening houden met pathofysiologische mechanismen van het ontstaan en de ontwikkeling ervan.
2. Belangrijkste eigenschappen en biologische effecten van carnosine
Veel referenties en onze eigen werkervaring geven aan dat de antioxidant carnosine, het natuurlijke dipeptide β-alanyl-L-histidine, aan bijna alle eisen voor een ideale antioxidant voldoet. Het wordt gesynthetiseerd en bevat in menselijk spier- en zenuwweefsel, wordt gemakkelijk geabsorbeerd in het spijsverteringskanaal, dringt door de bloed-hersenbarrière en heeft een hoge biologische beschikbaarheid en membraanstabiliserende werking. Carnosine is een hydrofiel anti-oxidant met een laag molecuulgewicht met een directe werking, hoewel het ook een effect kan hebben op het anti-radicaal beschermingssysteem van het organisme . Uit experimenten met ratten is gebleken dat carnosine de stofwisseling van cortisol en noradrenaline, die in het bloed van dieren onder stress vrijkomen, versnelt, wat het bemiddelingseffect van carnosine aantoont. Verlaging van het niveau van stresshormonen in het bloed leidt tot een afname van de ernst van OS. Bovendien is carnosine niet verslavend, bestaat er geen gevaar voor overdosering en hoopt het zich bij langdurige toediening niet op in het organisme omdat het overschot door het enzym carnosinase wordt gesplitst in aminozuren die gemakkelijk uit het organisme worden geëlimineerd. Er zijn echter gevallen bekend van de ontwikkeling van carnosinemie, een zeldzame autosomaal recessieve stofwisselingsaandoening die wordt veroorzaakt door een tekort aan carnosinase. Deze aandoening leidt tot een overmaat aan carnosine in de urine, het bloed en het zenuwweefsel, en verschillende neurologische symptomen zijn in verband gebracht met carnosinemie; dat wil zeggen dat carnosine onder bepaalde omstandigheden negatieve effecten kan hebben.
Er zijn publicaties waarin positieve biologische effecten van carnosine worden verklaard door de pH-bufferende eigenschappen . Carnosine is echter niet alleen een buffer voor protonen, maar ook een buffer voor metaalionen met gemengde valentie en reactieve zuurstofsoorten. Het is bekend dat carnosine complexen kan vormen met bivalente metalen: met ionen van koper, kobalt, mangaan en cadmium . In een ander werk werd aangetoond dat carnosine ijzerionen bindt . Omdat metaalionen een actieve rol spelen in veel stofwisselingsprocessen en vrije radicalen kunnen activeren, is het vermogen van carnosine om het niveau van metaalionen met gemengde valentie in het organisme te reguleren een andere belangrijke eigenschap van carnosine die de antioxidant status bevestigt.
Verder zijn de antiglycerende en de anticrosslinking eigenschappen van carnosine aangetoond, die in essentie een weerspiegeling zijn van de antioxidant werking, het vermogen om oxidatie van biomoleculen te blokkeren.
Grote bijdragen aan de studie van moleculaire mechanismen van bescherming van biomoleculen door carnosine zijn geleverd door Aldini et al. Met behulp van vloeistofchromatografie/elektrospray ionisatie tandem massaspectrometrie toonden zij aan dat carnosine en verwante peptiden reactieve en cytotoxische carbonylsappen kunnen neutraliseren door er adducten mee te vormen. Dit suggereerde dat carnosine een beschermer van biomoleculen tegen oxidatieve/carbonyl stress is. Het vermogen van carnosine om te reageren met carbonyls van eiwitten (de zogenaamde “carnosinylering” van eiwitten) werd gemeld door andere auteurs, die deze eigenschap van carnosine belangrijk vonden voor de inactivatie/verwijdering van beschadigde eiwitten.
In de kweek van menselijke cellen is aangetoond dat toevoeging van carnosine aan het medium in concentraties die dicht bij de fysiologische waarden liggen (20-50 mM) de levensduur van de cellen verlengt. Dit werd toegeschreven aan ofwel de vermindering van de lengte van telomeerfragmenten van chromosomen, die bij elke verdubbeling door de cel verloren gaan, ofwel de vermindering van de methylering van het DNA. Het kon niet worden uitgesloten dat carnosine de accumulatie van andere veranderingen in het DNA vermindert, waarvan de accumulatie boven een kritisch punt leidt tot beëindiging van delingen.
Er is ook gemeld dat carnosine de toxische effecten van hyperhomocysteïnemie bij ratten voorkomt. Het is bekend dat homocysteïne een krachtige initiator is van oxidatieve stress in veel weefsels. Het moleculaire mechanisme van deze bescherming is echter niet duidelijk. Misschien moduleert carnosine de affiniteit van glutamaatreceptoren voor homocysteïne, voorkomt het ophoping van ROS, of heeft het andere beschermende mechanismen. Maar het is aangetoond dat deze effecten van carnosine geen verband houden met de verbetering van het homocysteïne metabolisme of de verlaging van de concentratie ervan.
Data over het onderzoek naar biologische effecten van carnosine laten zien dat moleculaire mechanismen van de effecten van carnosine niet altijd alleen verklaard kunnen worden door de werking van antioxidanten. De exacte moleculaire mechanismen van sommige effecten van carnosine die in experimenten zijn waargenomen, moeten worden gevonden. Tegelijkertijd maakt de duidelijke positieve werking van dit dipeptide het mogelijk om carnosine al op grote schaal in de dagelijkse klinische praktijk te gebruiken.
De vooruitzichten voor het gebruik van carnosine bij de behandeling van sommige pathologieën worden gerapporteerd in een rapport van Quinn e.a. . Gegevens over de mogelijke fysiologische rol van carnosine op basis van de biochemische eigenschappen en onderzoek naar de therapeutische mogelijkheden van carnosine bij een aantal ziektebeelden die gepaard gaan met oxidatieve of carbonyl stress worden gepresenteerd in een overzicht door Boldyrev et al. .
3. Klinisch gebruik van carnosine
Onderzoekers van het Fysiotherapeutisch Instituut van Kharkov waren de bedenkers van de eerste injectie-doseringsvorm van carnosine. Bij een subcutane injectie van 0,5-1,0 mg werd een hoge therapeutische effectiviteit bij de behandeling van infectieuze en reumatische polyartritis en zweren van het maag-darmkanaal verkregen. Later werd een positief effect van carnosine op het helen van longwonden aangetoond. Japanse onderzoekers speelden een grote rol in de studie van een wondhelend effect van carnosine. Zij creëerden het middel Z-103 op basis van een complex van carnosine en zinkionen (L-carnosine-Zn2+) dat een aanzienlijk anti-ulcus effect heeft en de schade aan het maagslijmvlies veroorzaakt door verschillende vormen van stress en chemische agentia vermindert . Japanse wetenschappers hebben ook prioriteit voor het gebruik van carnosine bij kankerziekten. Carnosine gecombineerd met radiotherapie bij de behandeling van patiënten met borstkanker verminderde aanzienlijk de bijwerkingen van de straling, verwonding van de huid en vergiftiging van het organisme, en verhoogt de immuniteit en verhoogt de kans op genezing van de behandeling met een factor twee. Carnosine was ook effectief voor de preventie van cachexie veroorzaakt door chemotherapie bij kankertherapie. In experimentele studies op kweken van tumorcellen is aangetoond dat carnosine de proliferatie van humaan glioblastoma volledig onderdrukt, en het verlaagt het niveau van reactieve zuurstofspecies en verhoogt de activiteit van mitochondriaal superoxide dismutase in tumorcellen . De mogelijke mechanismen van remming van de groei van tumorcellen door carnosine zijn onlangs onderzocht.
Het vermogen van carnosine om leeftijdsgebonden facoscotasmus van het oog te voorkomen is aangetoond. Vrije-radicalen reacties die leiden tot oxidatieve modificatie van lipiden en eiwitten van kristallijne weefsels van het oog zijn een fundamentele reden voor phacoscotasmus in seniele cataract. Bij de ontwikkeling van cataract in de kristallijne lens treedt een aanzienlijke daling op van de endogene antioxidanten glutathion en carnosine. In klinische proeven is de doeltreffendheid aangetoond van het middel in de vorm van oogdruppels voor de behandeling van cataract met een carnosine-oplossing van 5%. Later werd bij de ontwikkeling van oogdruppels een natuurlijk dipeptide, het familielid van carnosine N-acetylcarnosine , met succes toegepast. Chinese auteurs melden ook dat carnosine de ontwikkeling van cataract kan voorkomen.
Carnosine in de vorm van een 5%-oplossing werd ook met succes gebruikt voor de behandeling van seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis; de noodzaak van aanvullende toediening van antihistaminica verdween hierdoor. Carnosine vond ook toepassing voor de behandeling van ontstekingsziekten van parodentium voor patiënten met vaste orthodontische ontwerpen: 5% oplossing van het dipeptide had een aanzienlijk immunocorrigerend effect en verhoogde activiteit van enzymen van antioxidant bescherming in speeksel .
Carnosine was effectief bij de behandeling van diabetische complicaties in experimentele studies op ratten met streptozotocine-geïnduceerde diabetes. Het bleek dat behandeling met carnosine (1 g/kg lichaamsgewicht per dag) de carnosineniveaus in de nieren herstelde, verlies van podocyten voorkwam, glomerulaire apoptose afremde en de expressie van Bax en cytochroom C verminderde. Bij ratten met experimentele diabetische retinopathie had carnosine een aanzienlijk beschermend effect op de cellen van de haarvaten van het netvlies. Toediening van carnosine (100 mg/kg per dag geïnjecteerd) aan muizen met type 2 diabetes, waarbij experimentele wonden werden gemaakt (6 millimeter), verbeterde de genezing van de wonden aanzienlijk, wat gepaard ging met een verhoogde expressie van groeifactoren en cytokine genen die betrokken zijn bij de wondgenezing .
Carnosine wordt met succes toegepast in de cardiologische praktijk. Toevoeging van L-carnosine aan cardioplegische oplossing tijdens gestopte hartoperaties maakt het mogelijk de operatieduur te halveren zonder tekenen van necrotische beschadiging van hartweefsels in het operatiegebied.
In experimenten met ratten met isoproterenol-geïnduceerd myocardinfarct werd aangetoond dat voorafgaande toediening van carnosine (250 mg/kg/dag i.p.) de cardiale toxiciteit van isoproterenol vermindert als gevolg van vermindering van oxidatieve stress. Veelbelovend is het gebruik van carnosine bij het metabool syndroom, een toestand die gepaard gaat met oxidatieve stress en ontsteking die leidt tot de ontwikkeling van diabetes en hart- en vaatziekten . Er zijn ook gegevens die erop wijzen dat carnosine nefroprotectieve eigenschappen heeft . Dit rapport geeft resultaten van onderzoeken naar de rol van carnosine bij nierziekten, met name bij ischemie/reperfusie geïnduceerd acuut nierfalen, diabetische nefropathie, gentamicine-geïnduceerde nefrotoxiciteit, en bloeddrukregulatie.
Huidig wordt in Rusland een voedingssupplement in tabletvorm onder de naam Sevitin toegepast als bron van carnosine. Aangetoond is dat dit middel het herstel van de cerebrale circulatie bij chronische discirculatoire encefalopathie bevordert en een regulerende werking heeft op de activiteit van het immuunsysteem . Er wordt onderzoek gedaan naar het verkrijgen van nieuwe carnosine-bevattende middelen voor gebruik onder klinische omstandigheden. Er is een verslag over het maken en testen van nanocomplexen met carnosine in de structuur van fosfolipide-nanostructuren . Het gebruik van dergelijke nanocomplexen zorgt voor een weerstand van carnosine tegen de werking van carnosinase tijdens de aanvoer naar de plaats van bestemming, waardoor de invloed van het dipeptide aanzienlijk kan toenemen.
Recentelijk werd de vraag of de effectieve concentraties van carnosine in weefsels tijdens de injectie in het organisme kunnen worden bereikt, speciaal bestudeerd bij muizen van de C57 Black/6 lijn. Er werd aangetoond dat na intraperitoneale toediening van de stof in een dosis van 1 g/kg de maximale concentratie in het bloedplasma na 15 minuten wordt bereikt. Er werd vastgesteld dat de toediening van exogeen carnosine de concentratie in de hersenen aanzienlijk kan verhogen: de maximale concentratie carnosine in de hersenen wordt 6 uur na de injectie bereikt, wanneer de concentratie van het middel in het bloed het minimum is.
4. Gebruik van carnosine bij neurologische en mentale stoornissen
Het is bekend dat OS zich ontwikkelt bij de ziekten van Parkinson en Alzheimer , acute ischemische beroerte , schizofrenie , depressie , verslavingsstoornissen, alcoholisme , enzovoort. Cellen van het zenuwstelsel zijn zeer gevoelig voor oxidatie door vrije radicalen als gevolg van vele factoren: hoge intensiteit van metabolische processen en hoog niveau van zuurstofverbruik; grote hoeveelheden lipiden met meervoudig onverzadigde vetzuren; verhoogd gehalte aan gebonden ijzerionen (oxidatie-inductoren); laag gehalte aan zijn transporteurs; vorming van ROS tijdens het cellulaire metabolisme van secundaire boodschappers in neuronale cellen; deelname van vrije radicalen in de neuroregulatie; laag niveau van antioxidantbescherming in vergelijking met cellen van andere organen. Dit initieert een excitotoxische “kettingreactie” waarbij neuronen voortdurend te hoge extracellulaire glutamaatniveaus ervaren, enzovoort.
Dit bepaalt de speciale behoefte aan bescherming van cellen van zenuwweefsel tegen oxidatie door vrije radicalen door natuurlijke antioxidanten die in staat zijn door de bloed-hersenbarrière te dringen, zoals carnosine.
Er werden positieve resultaten verkregen tijdens de toevoeging van carnosine (2,0 g/dag) aan de basistherapie van patiënten met chronische discirculatoire encefalopathie. Deze behandeling leidde tot verhoging van de weerstand van lipoproteïnen van bloedplasma tegen Fe2+-geïnduceerde oxidatie, stabilisatie van erytrocyten tegen zuur-geïnduceerde hemolyse, intensivering van de respiratoire burst van leukocyten, versterking van de endogene antioxidant bescherming van het organisme, en verbetering van de cognitieve functies van de hersenen van de patiënten, dat wil zeggen, carnosine oefende antioxidant, membraan-stabiliserende en immunomodulerende effecten uit in deze pathologie.
Een aanzienlijke verbetering van de klinische toestand van patiënten werd waargenomen tijdens het toedienen van carnosine in een dosis van 1,5 g per dag gedurende 30 dagen als aanvulling op de traditionele therapie bij de behandeling van de ziekte van Parkinson. Het gebruik van carnosine verminderde de toxische effecten van de basistherapie (bijwerkingen van antiparkinsonmiddelen). Bij patiënten werd een statistisch significante vermindering van neurologische symptomen (verbetering van de coördinatie van bewegingen) waargenomen. Er werd een positieve correlatie aangetoond tussen de activering van het antioxidant enzym superoxide dismutase in erytrocyten en de afname van neurologische symptomen. Toevoeging van carnosine aan het behandelingsschema leidde tot een betrouwbare afname van hydroperoxiden in lipoproteïnen van bloedplasma en verhoogde aanzienlijk de weerstand van lipoproteïnen met lage dichtheid en zeer lage dichtheid tegen Fe2+-geïnduceerde oxidatie en ook vermindering van de hoeveelheid geoxideerde proteïnen in bloedplasma. Toevoeging van carnosine aan de basistherapie verbeterde dus niet alleen de klinische indices aanzienlijk, maar verhoogde ook de antioxidant status van het organisme bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
Carnosine zou ook bij schizofrenie worden toegepast. Een gerandomiseerd dubbelblind placebo-gecontroleerd onderzoek toonde aan dat opname van carnosine (2,0 g/dag) als toevoeging aan de basistherapie bij de behandeling van patiënten met schizofrenie hun cognitieve functies verbeterde.
De beschermende activiteit van carnosine tegen zink-geïnduceerde neurotoxiciteit en de moleculaire mechanismen zoals cellulaire Zn influx en Zn-geïnduceerde genexpressie werden onderzocht met behulp van hypothalamische neuronen (GT1-7 cellen) . De bevindingen toonden aan dat carnosine effectief zou kunnen zijn bij de behandeling van vasculaire dementie, omdat Zn-geïnduceerde neurotoxiciteit een cruciale rol speelt in de pathogenese van deze aandoening, en carnosine remt Zn-geïnduceerde neuronale sterfte.
Diëtetaire suppletie met carnosine heeft aangetoond stress bij dieren te onderdrukken en het gedrag, cognitie en welzijn bij mensen te verbeteren . Deze resultaten maken het met grote zekerheid mogelijk om aan te nemen dat een behandeling met carnosine voor stress-gerelateerde en depressieve stoornissen efficiënt is.
5. Correctie van oxidatieve stress met carnosine bij alcoholische patiënten
Er is gemeld dat bij alcoholische patiënten oxidatieve stress sterk bijdraagt aan de vorming van somatische complicaties , verstoring van de immuunstatus , en de inductie van apoptose . Bij alcoholisme kan de vorming van OS worden versterkt door ethanol, waarvan de concentratie aanzienlijk hoger is dan de norm bij patiënten, evenals de toxische metaboliet van ethanol-acetaldehyde, waarvan het niveau in het organisme ook toeneemt tijdens alcoholintoxicatie. Acetaldehyde kan zich binden met vele biologische moleculen (plasmaproteïnen, hemoglobine, bloedstollingsfactoren, lipiden, enz.) en vormt daarmee aldehydische adducten die in verschillende weefsels (lever, hersenen, hart, spieren en darmen) worden afgezet en geaccumuleerd.
Hoge indices van oxidatieve modificatie van biomoleculen van membranen van erytrocyten en bloedserum werden gevonden bij alcoholische patiënten die in staat van onthouding verkeerden. In andere werken werden verhoogde gehaltes aan gecarbonyleerde proteïnen en activiteit van aminotransferasen van bloedserum aangetoond bij patiënten met alcoholisch delirium die geïnfecteerd waren met hepatitis C of HIV-virus. Het verband tussen de mate van oxidatie (carbonylering) van eiwitten van bloedplasma en de ernst van de manifestaties van onthoudingssyndroom bij patiënten werd gerapporteerd . Men is van mening dat een metabolische basis van het ontwikkelen van alcoholische psychose de accumulatie is van acetaldehyde dat, in wisselwerking met serotonine, toxische producten vormt met hallucinogene eigenschappen . Het is bekend dat bij patiënten met alcoholverslaving hyperhomocysteïnemie wordt waargenomen. De verhoogde concentraties van homocysteïne stimuleren de opname van Ca2+ en de toename van ROS in het cytoplasma van neuronen, hetgeen de toestand van OS verergert. Er is gerapporteerd dat bij homocysteïnemie de functionele activiteit van zowel het zenuwstelsel als het immuunsysteem van het organisme afneemt.
Dus de activering van vrije-radicale processen die leiden tot accumulatie van producten van oxidatieve modificatie van biomoleculen draagt aanzienlijk bij aan het klinische verloop van alcoholisme en kan de kenmerken ervan bepalen, waardoor de studie van de effecten van anti-oxidanten in deze pathologie uiterst belangrijk is.
We hebben verschillende onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van carnosine bij alcoholisme. In experimenten in vitro is aangetoond dat toevoeging van carnosine in tests met bloed van alcoholisten leidt tot verhoging van de weerstand van erytrocyten tegen zure hemolyse, waardoor het behoud van de normale morfologie van deze cellen wordt bevorderd.
Een placebo-gecontroleerd onderzoek naar de efficiëntie van carnosine bij de correctie van OS bij patiënten met alcoholverslaving in het stadium van de vorming van remissie is gepubliceerd. Patiënten na een basisbehandeling kregen gedurende een maand carnosine in een dosis van 1,2 g/dag voordat zij uit het ziekenhuis werden ontslagen. Er werd vastgesteld dat de OS na de behandeling in het ziekenhuis bij de patiënten op een hoog niveau bleven. Een maand later, tijdens onderzoek in de vergelijkingsgroep (patiënten die geen middelen kregen in het stadium van remissievorming), bleef de ernst van de OS op hetzelfde niveau als bij de uitgangswaarde. In de patiëntengroep die carnosine kreeg, werd een betrouwbare afname van gecarbonyleerde eiwitten en producten van lipide peroxidatie (LP) in bloedplasma gevonden tot waarden die overeenkomen met die van gezonde personen. Inname van carnosine door patiënten gedurende een maand leidde ook tot een toename van de activiteit van superoxide dismutase van plasma en een afname van de activiteit van aminotransferases van bloedserum. Deze resultaten tonen aan dat de inname van carnosine de ernst van de OS in het organisme van alcoholische patiënten effectief vermindert. Ongewenste bijwerkingen werden niet waargenomen. Het mechanisme van het positieve effect van carnosine op de ernst van OS bij alcoholische patiënten blijft onduidelijk. Onze gegevens over het vermogen van carnosine om oxidatieve schade aan eiwitten en lipiden van bloed veroorzaakt door ethanol of acetaldehyde in vitro te voorkomen, tonen echter aan dat dit dipeptide in staat is biomoleculen te beschermen tegen directe toxische effecten van ethanol en zijn metabolieten.
6. Gebruik van carnosine in fysiologische toestanden die gepaard gaan met activering van vrije radicalen
Oxidatieve stress kan niet alleen ontstaan bij pathologische processen, maar ook bij zware lichamelijke belasting en bij fysiologische veroudering van het organisme. Daarom wordt carnosine nu breed toegepast als een algemeen gezondheidsbevorderend middel voor gezonde mensen onder omstandigheden van fysieke en psychologische stress, bij de inwerking van verschillende ongunstige factoren, en onder extreme omstandigheden. Carnosine wordt toegepast voor het versnellen van het herstel van vermoeide spieren en het verhogen van hun werkcapaciteit bij sporters en bij gezonde ouderen met een actieve levensstijl. Onder experimentele omstandigheden is de geroprotectieve werking van carnosine aangetoond. In experimenten met een speciaal gefokte lijn van snel verouderende muizen, werd ontdekt dat de opname van carnosine in hun dieet leidt tot vertraging van de veroudering van de dieren als gevolg van de toename van hun antioxidant status .
De geroprotectieve werking van carnosine wordt in veel publicaties genoemd als antioxidant, antiglycatie en anticrosslinking eigenschappen van carnosine, omdat is aangetoond dat tijdens het ouder worden van het organisme producten van carbonylering, glycatie en cross-linking zich ophopen, die door carnosine goed worden geneutraliseerd.
De ontwikkelingen op het gebied van het gebruik van carnosine in de cosmetische industrie zijn veelbelovend, wat wordt bevestigd door de beschikbare gegevens over het vermogen van carnosine om structurele veranderingen van collageen in de huid te voorkomen en om verlies van elasticiteit te voorkomen.
De aangehaalde gegevens over het succesvolle gebruik van carnosine bij verschillende pathologieën en in fysiologische toestanden die gepaard gaan met activering van vrije-radicale oxidatie, laten zien dat het kan worden gebruikt als een effectieve antioxidant, een beschermer van weefsels tegen verschillende ongunstige factoren die de ontwikkeling van oxidatieve stress induceren. Carnosine vermindert de werking van factoren waarvan de overmaat in een cel toxische effecten heeft.
Afkortingen
| ROS: | Reactieve zuurstofsoorten |
| Oxidatieve stress | |
| AGE-producten: | Geavanceerde glycatie-eindproducten |
| Nrf2: | Nucleaire factor (erythroid-derived 2) zoals 2. |
Belangenverstrengeling
De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.