Voor het eerst beschreven en geïdentificeerd
Honderden jaren geleden werden voor het eerst gevallen van overmatige of abnormale bloedingen geregistreerd. De Talmoed, een verzameling Joodse rabbinale geschriften over wetten en tradities, uit de 2e eeuw na Christus, stelde dat babyjongens niet besneden hoefden te worden als twee van hun broers eerder aan de besnijdenis waren overleden. In het Nieuwe Testament van de Bijbel wordt melding gemaakt van een vrouw die 12 jaar lang had gebloed, voordat zij de zoom van Jezus’ kleed aanraakte, waarop zij werd genezen. Abulcasis, of Abu Khasim, een 10e eeuwse Arabische arts, beschreef families waarvan de mannelijke familieleden stierven aan ongecontroleerde bloedingen na een trauma.
In 1803 publiceerde John Conrad Otto, een arts uit Philadelphia, als eerste een artikel waarin hij erkende dat een hemorragische bloedingsstoornis vooral mannen trof, en in bepaalde families voorkwam. Hij traceerde de ziekte terug tot een vrouwelijke voorouder die in 1720 in Plymouth, New Hampshire, woonde. Otto noemde de mannen “bloeders”. In 1813 publiceerde John Hay een artikel in de New England Journal of Medicine, waarin hij voorstelde dat aangetaste mannen de eigenschap van een bloedingsstoornis konden doorgeven aan hun dochters die er niet aan leden. Friedrich Hopff, student aan de Universiteit van Zürich, en zijn professor Dr. Schonlein, bedachten in 1828 de term “hemorragie” voor de aandoening, later afgekort tot “hemofilie”.
In 1926 publiceerde de Finse arts Erik von Willebrand een artikel waarin hij beschreef wat hij “pseudohemofilie” noemde, een bloedingsstoornis bij mannen en vrouwen. Het werd later de ziekte van von Willebrand genoemd. In 1957 stelden Inga Marie Nilsson en onderzoekers van het Academisch Ziekenhuis Malmo in Zweden vast dat VWD werd veroorzaakt door lage niveaus of een tekort aan von Willebrand factor.
In 1947 onderscheidde Dr. Alfredo Pavlovsky, een arts in Buenos Aires, Argentinië, in zijn laboratorium twee typen hemofilie: A en B.
Een tekort aan factor I werd voor het eerst beschreven in 1920. Factoren II en V deficiëntie werden geïdentificeerd in de jaren 1940. In de jaren 1950 werd een explosie van het werk aan zeldzame factordeficiënties waargenomen, toen deficiënties van FVII, X, XI en XII voor het eerst werden herkend. In 1960 werd FXIII deficiëntie beschreven.
Een koninklijke ziekte
Hemofilie wordt ook wel “de koninklijke ziekte” genoemd, omdat de koninklijke families van Engeland, Duitsland, Rusland en Spanje er in de 19e en 20e eeuw door werden getroffen. Van koningin Victoria van Engeland, die regeerde van 1837-1901, wordt aangenomen dat zij drager was van hemofilie B, of factor IX-deficiëntie. Zij gaf de aandoening door aan drie van haar negen kinderen. Haar zoon Leopold stierf aan een bloeding na een val toen hij 30 was. Haar dochters Alice en Beatrice gaven het door aan verschillende van hun kinderen. Alice’s dochter Alix trouwde met Tsaar Nicholas van Rusland, wiens zoon Alexei hemofilie had. De relatie van de familie met Raspoetin, de Russische mysticus, en hun dood tijdens de Bolsjewistische Revolutie zijn opgetekend in verschillende boeken en films. Hemofilie werd gedurende drie generaties na Victoria doorgegeven aan verschillende leden van de koninklijke familie en verdween daarna.
Doorbraken in de behandeling
In het begin van de 20e eeuw was er geen manier om bloed op te slaan. Mensen met hemofilie die een transfusie nodig hadden, kregen meestal vers volbloed van een familielid. De levensverwachting was 13 jaar.
In 1901 vermeldde de catalogus van de Amerikaanse Surgeon General’s kalk, ingeademde zuurstof en het gebruik van schildklier of beenmerg, of waterstofperoxide of gelatine, als behandelingen voor hemofilie. Tegen de jaren 1930 werd ontdekt dat het verdunnen van bepaalde slangengiffen het bloed deed stollen. Deze behandeling werd gebruikt bij patiënten met hemofilie.
In 1926 bevatte de catalogus van de Amerikaanse Surgeon General’s een hele sectie over het gebruik van bloedtransfusies om ontbrekende stollingsfactoren te vervangen. Artsen ontdekten dat patiënten goed reageerden op plasma-infusies wanneer deze onmiddellijk werden toegediend na spontane gewrichts- en spierbloedingen.
In 1937 publiceerden de artsen Arthur Patek en FHL Taylor van Harvard een artikel waarin zij anti-hemofilie-globuline beschreven dat in plasma werd aangetroffen. Het kon de stollingstijd bij hemofiliepatiënten verkorten.
Tegen het eind van de jaren vijftig en het begin van de jaren zestig werd vers ingevroren plasma bij patiënten in het ziekenhuis toegediend. Elke zak plasma bevatte echter zo weinig van de noodzakelijke stollingsfactor dat enorme hoeveelheden moesten worden toegediend. Veel kinderen kregen ernstige gewrichtsbloedingen die verlammend werkten. Intracraniële bloedingen konden fataal zijn. Tegen 1960 was de levensverwachting voor iemand met ernstige hemofilie minder dan 20 jaar.
In een artikel van Robert Macfarlane, een Britse hematoloog, in het tijdschrift Nature in 1964 werd het stollingsproces in detail beschreven. De interactie van de verschillende factoren in de bloedstolling werd de “stollingscascade” genoemd, nu de stollingscascade.
In 1965 publiceerde Dr. Judith Graham Pool, een onderzoeker aan de Stanford University, een artikel over cryoprecipitaat. In een belangrijke doorbraak ontdekte zij dat het neerslag dat overbleef na het ontdooien van plasma rijk was aan factor VIII. Omdat cryoprecipitaat een aanzienlijke hoeveelheid factor in een kleiner volume bevatte, kon het worden toegediend om ernstige bloedingen onder controle te houden. Bloedbanken konden het bestanddeel produceren en opslaan, waardoor spoedoperaties en electieve ingrepen voor hemofiliepatiënten veel beter beheersbaar werden.
In de jaren zeventig kwamen gevriesdroogde poedervormige concentraten met factor VIII en IX beschikbaar. Factorconcentraten brachten een revolutie teweeg in de hemofiliezorg, omdat ze thuis konden worden bewaard, waardoor patiënten factorproducten konden “zelf toedienen” en minder vaak voor behandeling naar het ziekenhuis hoefden te gaan.
Tegen het midden van de jaren tachtig werd bevestigd dat HIV/AIDS kon worden overgedragen door het gebruik van bloed en bloedproducten, zoals die voor de behandeling van hemofilie worden gebruikt. Ongeveer de helft van de hemofiliepatiënten in de VS raakte uiteindelijk besmet met HIV via besmette bloedproducten; duizenden stierven. De overweldigende impact van HIV op de gemeenschap van bloedingsstoornissen was voelbaar tot in de volgende decennia.
De infectie met het hepatitis C-virus (HCV) werd ook overgedragen via besmette factorproducten, samengebracht uit het bloed van honderdduizenden donors. Voordat in 1992 met het testen op HCV werd begonnen, had naar schatting 44% van alle hemofiliepatiënten HCV opgelopen. Met de komst van meer verfijnde screeningsmethoden en zuiveringstechnieken is het risico HCV op te lopen via factorproducten vrijwel nihil.
De behandeling van hemofilie en andere bloedingsstoornissen is in de jaren negentig vooruitgegaan. Factorproducten werden veiliger naarmate strengere screeningsmethoden werden ingevoerd en geavanceerde methoden van virale inactivering werden gebruikt. Bovendien werden synthetische (niet van plasma afgeleide) factorproducten vervaardigd met behulp van recombinante technologieën. In 1992 werd het eerste recombinant factor VIII-product goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA). In 1997 kreeg het eerste recombinant factor IX-product de goedkeuring van de FDA. Aanvullende synthetische geneesmiddelen, zoals desmopressine acetaat (DDAVP), werden ook geïntroduceerd voor de behandeling van milde tot matige hemofilie A en de ziekte van von Willebrand.
In 1995 werd profylaxe, een preventieve behandelingskuur die 2-3 keer per week bij kinderen met hemofilie werd uitgevoerd, steeds gebruikelijker. Sinds de komst van profylaxe leven de meeste kinderen in de ontwikkelde wereld met minder pijn, zonder de orthopedische schade die gepaard gaat met chronische bloedingen. Als gevolg hiervan kunnen de meeste kinderen die in de VS met hemofilie worden geboren, zich verheugen op een lang, gezond en actief leven.
Sommige kinderen ontwikkelen echter remmers, of antilichamen, tegen het toegediende factorproduct. De ontwikkeling van een bypass-middel in 1997 bood deze patiënten een alternatief product om bloedingen en gewrichtsschade te helpen stoppen.
De eerste jaren van de 21e eeuw hebben nieuwe recombinante producten gebracht die zonder menselijke of dierlijke plasmaderivaten worden gemaakt, waardoor de kans op allergische reacties op de producten of remmers wordt verkleind? Nieuwe producten met een langere levensduur beloven de regelmatige infusies te verminderen van 2-3 keer per week tot eenmaal per week of zelfs minder.
In 2013 werden drie afzonderlijke gentherapie-proeven gestart in instellingen in het hele land. Zij testen het gebruik van virussen als vectoren, of voertuigen, om factor IX-genen af te leveren in de levers van patiënten, waardoor hun hemofilie wordt gecorrigeerd. Omdat het factor VIII-gen groter en ingewikkelder te gebruiken is, zijn de klinische proeven met gentherapie nog niet begonnen voor patiënten met hemofilie A.
TIMELINE
1828 – Term “hemorragie” voor het eerst gebruikt. Later verkort tot “hemofilie.”
1926 – Erik von Willebrand identificeert een bloedingsstoornis, later de ziekte van von Willebrand (VWD) genoemd.
1940 – transfusies met volbloed gegeven in het ziekenhuis
1948 – National Hemophilia Foundation (NHF) gaat open als The Hemophilia Foundation, Inc.
1952 – Onderzoekers beschrijven wat nu stollingseiwit factor IX wordt genoemd
1954 – NHF richt een Medische Adviesraad op, later Medische en Wetenschappelijke Adviesraad (MASAC) genoemd
1955 – Eerste infusies van factor VIII in plasmavorm
1957 – Onderzoekers in Zweden identificeren von Willebrand factor als de oorzaak van VWD
1958 – Eerste gebruik van profylaxe voor hemofilie A
1964 – Dr. Judith Graham Pool ontdekt cryoprecipitaat
1968 – Eerste FVIII-concentraat beschikbaar
1970s – Primaire profylaxetherapie-experimenten beginnen
1970s – Gevriesdroogde plasma-afgeleide factorconcentraten beschikbaar
1977 – Desmopressine geïdentificeerd voor behandeling van milde hemofilie en von Willebrand ziekte
1980s – Factor VIII, FIX en von Willebrand factor genen gekloond
1982 – CDC rapporteert eerste AIDS gevallen onder mensen met hemofilie
1985 – Eerste geïnactiveerde factor concentraten beschikbaar
1992 – FDA keurt eerste recombinante FVIII-producten goed
1995 – Profylaxe wordt standaardbehandeling in VS
1997 – FDA keurt eerste recombinante FIX-producten goed
1998 – Eerste proeven met gentherapie bij mensen beginnen
2000 – FDA keurt eerste recombinante factorproducten goed die zonder menselijke of dierlijke plasmaderivaten zijn gemaakt
2009 – FDA keurt RiaSTAP goed voor de behandeling van factor I deficiëntie
2011 – FDA keurt Corifact goed voor de behandeling van factor XIII deficiëntie
2013 – Proeven met gentherapie aan de gang op drie locaties in de VS