Félix Gallardo, een voormalige federale politieagent, begon voor drugshandelaars te werken als tussenhandelaar in corruptie van staatsambtenaren en zijn partners in het kartel, Rafael Caro Quintero en Ernesto Fonseca Carrillo, die voorheen in de criminele organisatie Avilés werkten, namen de controle over de smokkelroutes over nadat Avilés was gedood in een vuurgevecht met MFJP-politieagenten. Aangenomen wordt dat Avilés was opgezet door Fonseca, de penningmeester van de bende. Na de uitvoering van “Operatie Condor” (Spaans: Operación Cóndor), een Mexicaans antidrugsprogramma dat in de jaren ’70 werd uitgevoerd om de stroom drugs van Mexico naar de Verenigde Staten te stoppen, hergroepeerden veel drugshandelaren uit de staat Sinaloa zich in Guadalajara, Jalisco om hun activiteiten voort te zetten. De hergroepering leidde tot de vorming van het Guadalajara Kartel, wat ruwweg de oorsprong van de groep tussen 1978 en 1980 zou plaatsen. Het kartel slaagde er uiteindelijk in bijna alle drugshandeloperaties in Mexico te controleren gedurende de late jaren 1970 en 1980.
Begin jaren 1980 begonnen grote marihuanaplantages op te komen. Eerdere plantages bevonden zich meestal in afgelegen berggebieden waar ze moeilijk te zien waren en waar voor irrigatie geen putten hoefden te worden geboord. De opbrengsten waren relatief laag, de kwaliteit varieerde en het vervoer was duur. Deze nieuwe plantages werden echter beplant met een verbeterde variëteit van marihuana, oorspronkelijk ontwikkeld door Amerikaanse cannabistelers uit Californië en Oregon. Deze nieuwe variëteit werd door Mexicaanse telers “sinsemilla” (wat zaadloos betekent) genoemd, wat de eerste keer was dat het kweken van marihuana zonder zaden op grote schaal werd toegepast. Deze krachtigere variëteit van hogere kwaliteit bracht veel hogere prijzen met zich mee op de Noord-Amerikaanse markten. Van zaadloze marihuana is bekend dat het afkomstig is van vrouwelijke cannabisplanten die niet door mannelijke planten zijn bestoven, zodat de plant in theorie meer energie zou moeten steken in de aanmaak van psychoactieve cannabinoïden zoals THC in plaats van in de productie van zaden.
Deze nieuwe plantages bevonden zich in afgelegen woestijngebieden, waar vervoer veel minder duur was, maar waar zich bovendien een aantal nieuwe problemen voordeden. Voor de productie in de woestijn moesten putten worden geboord voor irrigatie, en Mexico had strenge wetten voor het graven van putten, een probleem dat uiteindelijk werd opgelost door massale omkoping. Het was ook gemakkelijker om plantages te zien in de dorre woestijnen; hoe groter de boerderij, hoe gemakkelijker te zien. Toen er echter een einde kwam aan de Amerikaanse vluchten als onderdeel van het uitroeiingsprogramma, zorgden geld en intimidatie ervoor dat de boerderijen spectaculair konden groeien zonder officieel ontdekt te worden.
Tijdens het grootste deel van de jaren zeventig en het begin van de jaren tachtig werd het merendeel van de cocaïne die naar de Verenigde Staten werd gesmokkeld, door de Colombiaanse drugskartels vervoerd via Florida en de Caribische Zee. Toen echter halverwege de jaren tachtig de wetshandhaving in deze gebieden toenam, verlegden de Colombiaanse drugsbaronnen hun activiteiten naar Mexico. Juan Matta-Ballesteros was de belangrijkste connectie van het Guadalajara kartel met de Colombiaanse cocaïnekartels. Matta had oorspronkelijk Felix Gallardo’s voorganger, Alberto Sicilia-Falcon geïntroduceerd bij Santiago Ocampo van het Cali kartel, één van de grootste Colombiaanse drugkartels. Het Guadalajara Kartel slaagde erin cocaïne naar de V.S. te vervoeren in ladingen van meerdere tonnen per maand. In plaats van contante betaling voor hun diensten, namen de smokkelaars van het Guadalajara Kartel een aandeel van 50% van de cocaïne die zij vervoerden uit Colombia. Dit was zeer winstgevend voor hen, sommigen schatten dat het smokkelnetwerk, toen gerund door Felix Gallardo, Ernesto Fonseca Carrillo, en Rafael Quintero jaarlijks 5 miljard dollar opleverde. Volgens sommige schrijvers, zoals Peter Dale Scott, floreerde de organisatie vooral omdat ze bescherming genoot van de Mexicaanse inlichtingendienst DFS, onder leiding van zijn chef Miguel Nazar Haro. Verschillende leden van het agentschap waren rechtstreeks betrokken bij de georganiseerde misdaad door actief deel te nemen aan moorden en drugshandel namens het kartel.
Het Guadalajara Kartel kreeg echter een grote klap te verwerken in 1985 toen de medeoprichter van de groep, Rafael Caro Quintero, werd opgepakt, en later veroordeeld, voor de marteling van en moord op de Amerikaanse DEA agent Enrique Camarena. Camarena was een undercover veldagent die door het kartel ervan verdacht werd informatie te hebben gegeven aan de DEA die leidde tot de vernietiging van de 2.500 hectare grote marihuanakwekerij van de organisatie, bekend als Rancho Búfalo (Engels: “Buffalo Ranch”) in de staat Chihuahua in november van 1984. De autoriteiten hebben naar verluidt meer dan 10.000 ton marihuana verbrand – met een totaal verlies van ongeveer 160 miljoen dollar. Dit zou Caro Quintero en andere hooggeplaatste leden van het Guadalajara kartel ertoe hebben aangezet wraak te nemen op de DEA en Camarena. Als vergelding werden Camarena en zijn piloot Alfredo Zavala Avelar op 7 februari 1985 op klaarlichte dag in Guadalajara ontvoerd door verscheidene DFS-officieren, naar een woning van Quintero gebracht op 881 Lope de Vega in de colonia Jardines del Bosque, in het westelijk deel van de stad, brutaal gefolterd en vermoord.
Camarena werd ondervraagd en gefolterd om informatie te verkrijgen over zijn kennis van wetshandhavingsoperaties tegen het kartel en over informatie van de DEA over Mexicaanse politici die betrokken zijn bij de drugshandel. In de loop van de meer dan 30 uur durende foltering werden Camarena’s schedel, kaak, neus, jukbeenderen, luchtpijp en ribben gebroken; de ontvoerders haalden er een dokter bij om de agent drugs toe te dienen om hem gedurende de hele sessie bij bewustzijn te houden. De ontvoerders maakten audio-opnamen van sommige delen van Camarena’s verhoor. De genadeslag werd blijkbaar toegebracht toen de folteraars zijn schedel verbrijzelden met een stuk betonijzer of een ander gelijkaardig stuk metaal. Ongeveer een maand later werden de lijken van Camarena en Zavala naar de naburige staat Michoacán gebracht en gedumpt in een greppel langs de weg, waar ze op 5 maart 1985 werden ontdekt. Caro Quintero verliet Mexico vervolgens op 9 maart 1985 met zijn handlangers en zijn vriendin Sara Cristina Cosío Gaona. Het voormalige hoofd van de Mexicaanse gerechtelijke politie, Armando Pavón Reyes, zou Caro Quintero, nadat hij $300.000 smeergeld had ontvangen, in een privé-jet van het vliegveld van Guadalajara hebben laten vluchten om in Costa Rica zijn toevlucht te zoeken. De politiechef werd kort daarna ontslagen, en werd beschuldigd van omkoping en medeplichtigheid aan de moord op Camarena.
Er werd ook beweerd dat Caro Quintero, slechts acht dagen voor Camarena’s ontvoering, opdracht had gegeven tot de ontvoering, marteling en moord op schrijver John Clay Walker en student tandheelkunde Albert Radelat op 30 januari 1985. Volgens de beschuldigingen waren de twee Amerikanen aan het eten in een restaurant in Guadalajara toen zij Caro Quintero en zijn mannen tegenkwamen toen zij per ongeluk een van Quintero’s privé-feestjes binnenliepen. Caro Quintero zou vervolgens zijn mannen opdracht hebben gegeven de Amerikanen te grijpen en hen naar een opslagruimte te brengen, waar zij met ijspriemen werden gefolterd en ondervraagd. John Walker stierf ter plekke aan een stomp trauma aan het hoofd. Albert Radelat leefde nog toen hij in tafellakens werd gewikkeld, naar een park in de buurt van de stad werd gebracht en begraven. De lichamen van de mannen werden zes maanden later gevonden, begraven in het San Isidro Mazatepec Park in Zapopan. De autoriteiten denken dat Caro Quintero Walker en Radelat had aangezien voor Amerikaanse undercover agenten.
De moord op agent Camarena veroorzaakte grote woede bij de Amerikaanse regering en zette Mexico onder druk om alle hoofdrolspelers in het incident te arresteren, wat resulteerde in een vier jaar durende klopjacht waarbij verschillende leiders van het Guadalajara Kartel werden opgepakt. Na de arrestatie van Rafael Caro Quintero en Ernesto Fonseca Carrillo (“Don Neto”) in April 1985 voor de moord op Camarena, hield Félix Gallardo zich gedeisd en in 1987 verhuisde hij met zijn familie naar Guadalajara stad. Félix “The Godfather” Gallardo besliste toen om de handel die hij controleerde op te splitsen omdat het efficiënter zou zijn en minder waarschijnlijk om in één wetshandhavingsactie gevat te worden. In zekere zin privatiseerde hij de Mexicaanse drugshandel en stuurde ze terug ondergronds, om geleid te worden door bazen die minder bekend waren of nog niet bekend waren bij de DEA. Félix Gallardo riep de hoogste drugbaronnen van het land samen in een huis in de badplaats Acapulco waar hij de plazas (graszoden) of territoria aanwees. Verschillende drugbaronnen kregen een bepaalde regio toegewezen waar ze drugs konden vervoeren naar de VS en belasting konden heffen op smokkelaars die hun goederen op hun grondgebied wilden vervoeren. De Tijuana route zou naar zijn neven gaan, de Arellano Félix broers. De route naar Ciudad Juárez zou naar de familie Carrillo Fuentes gaan, onder leiding van de neef van Fonseca Carrillo, Amado Carrillo. Miguel Caro Quintero zou de Sonora corridor leiden. De controle over de corridor Matamoros, Tamaulipas – die dan het Golfkartel zou worden – zou ongestoord worden overgelaten aan Juan García Ábrego. Ondertussen zouden Joaquín “El Chapo” Guzmán Loera en Ismael Zambada García de activiteiten aan de Stille Oceaan overnemen en het Sinaloa kartel worden. Guzmán en Zambada brachten veteraan Héctor Luis Palma Salazar terug in de gelederen. Félix Gallardo was nog steeds van plan om de nationale operaties te overzien, hij had de contacten dus hij was nog steeds de top man, maar hij zou niet langer alle details van de zaken controleren; hij werd gearresteerd op 8 April 1989.
Er wordt ook aangenomen dat Amado Carrillo Fuentes ooit deel uitmaakte van het Guadalajara Kartel, maar hij werd naar Ojinaga, Chihuahua gestuurd om toezicht te houden op de cocaïne transporten van zijn oom, Ernesto Fonseca Carrillo, en om te leren over grens operaties van Pablo Acosta Villarreal, “El Zorro de Ojinaga” (De Ojinaga Vos). Nadat Acosta en zijn opvolger Rafael Aguilar Guajardo waren vermoord, nam Carrillo de controle over van het Juárez kartel.
Op dit moment strijden deze facties, of overblijfselen daarvan, met elkaar om de controle over de smokkelroutes, invloed op de Mexicaanse regering, en als vergelding voor overtredingen en verraad in het verleden. Dit conflict staat bekend als de Mexicaanse drugsoorlog.