Inleiding
Chronische obstructieve longziekte (COPD) exacerbaties spelen een centrale rol in de natuurlijke geschiedenis van de ziekte, doordat ze de algehele ernst ervan beïnvloeden, de longfunctie verminderen, onderliggende co-morbiditeiten verergeren, de kwaliteit van leven (QoL) aantasten en tot een ernstige morbiditeit en mortaliteit leiden.1,2 De progressie van COPD wordt in hoge mate bepaald door de frequentie en de ernst van exacerbaties, die klinische gevolgen op korte en lange termijn en mogelijk agressievere ziektepatronen met zich meebrengen.1
Exacerbaties variëren sterk in termen van ernst bij klinische presentatie, etiologische factoren en respons op behandeling, wat de heterogeniteit van de ziekte weerspiegelt.
De definitie van COPD-exacerbatie is in de loop der tijd geëvolueerd van meer specifieke naar bredere definities, gebaseerd op symptomen of op gebeurtenissen, afhankelijk van de benodigde behandeling of van de gebruikte middelen in de gezondheidszorg.3 Gebrek aan consensus onder deskundigen kan verantwoordelijk zijn voor deze verschuiving naar generieke definities. De grote klinische en fysiopathologische heterogeniteit van COPD-exacerbaties tussen patiënten en binnen een en dezelfde patiënt leidt tot het ontbreken van een op bewijsmateriaal gebaseerde of algemeen aanvaarde definitie.3
Een algemeen aanvaarde definitie is dan ook van het allergrootste belang, aangezien deze bepalend zou zijn voor het aantal gerapporteerde exacerbaties en een nauwkeuriger klinische en onderzoeksbenadering van het probleem mogelijk zou maken.
Definitie van exacerbatie
Hoewel er steeds meer bewijs is voor het belang van COPD exacerbaties in de ziektelast en de implicaties voor de natuurlijke geschiedenis van COPD, worden vele van deze exacerbaties niet gerapporteerd en niet behandeld door professionals in de gezondheidszorg.3,4 Het is bekend dat niet-gerapporteerde exacerbaties een impact hebben op de gezondheidsstatus van patiënten, hoewel ze meestal van kortere duur en minder ernstig zijn.2 De vroege herkenning van exacerbaties maakt een vroege therapie mogelijk, wat leidt tot een sneller herstel, een betere levenskwaliteit en een verminderd risico op hospitalisatie.5
De keuze van een definitie voor exacerbatie bepaalt de snelheid van de waargenomen gebeurtenissen, wat een betere behandeling mogelijk maakt. Er bestaan talrijke definities van COPD-exacerbaties, waarvan we er slechts enkele zullen noemen: (a) een verergering van ten minste één belangrijk symptoom (dyspneu, hoeveelheid sputum, kleur van het sputum) gedurende ten minste 2 opeenvolgende dagen6; (b) een plotselinge symptomatische verergering die de dagelijkse variabiliteit te boven gaat7; (c) een ongepland bezoek of een bezoek met spoed wegens verergering van COPD of een kuur met orale steroïden8; (d) het gebruik van antibiotica, steroïden of beide of een ziekenhuisopname in verband met verslechterende respiratoire symptomen9; (e) een aanhoudende acute/subacute verslechtering van de ernst of frequentie van symptomen zoals dyspneu, hoest of sputumproductie, met een toegenomen aantasting van het QoL, gedurende ten minste 3 dagen, die de patiënt ertoe brengt medische hulp in te roepen of die leidt tot een wijziging van de medicatie.1
In het algemeen omvatten de meeste definities een van de volgende criteria: noodzaak om gebruik te maken van gezondheidszorgmiddelen; het gebruik van aanvullende therapie (antibiotica of corticosteroïden); verslechtering van twee belangrijke symptomen of een belangrijk symptoom en twee minder belangrijke symptomen (Anthonisen-criteria; belangrijke symptomen: dyspneu, sputumvolume, sputumzuiverheid; minder belangrijke symptomen: hoest, piepende ademhaling, keelpijn, coryzale symptomen)10; verslechtering van één belangrijk symptoom; verandering in twee of meer symptomen; of een combinatie van de vorige criteria.11 Het centraliseren van de definitie in het optreden van belangrijke symptomen heeft het risico in zich dat exacerbaties met noodzaak tot ziekenhuisopname niet worden geïdentificeerd, evenals het totale aantal exacerbaties. Anderzijds zal het opnemen van minder ernstige symptomen het aantal behandelde patiënten doen toenemen, en het aantal patiënten met behoefte aan ziekenhuisopname doen afnemen.11
Minder gebruikelijk zijn definities op basis van gebeurtenissen, waarbij rekening wordt gehouden met de noodzaak om middelen in de gezondheidszorg te zoeken. Deze definities hebben echter de neiging om niet alle exacerbaties vast te leggen, waardoor de werkelijke percentages met 50% worden onderschat, aangezien patiënten niet altijd medische hulp zoeken.6 Bovendien zijn ze afhankelijk van de organisatie van elk specifiek gezondheidssysteem en de middelen.
Huidig definieert de Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017 een exacerbatie als een acute verslechtering van de respiratoire symptomen die leidt tot aanvullende therapie.2
De auteurs erkennen dat het moeilijk is om een consensuele definitie van COPD-exacerbatie vast te stellen en geven de voorkeur aan de definitie van GOLD 20172 na uitsluiting van verergering van comorbiditeiten. Het heeft het voordeel dat het aantal gedetecteerde exacerbaties toeneemt, waardoor vroege behandeling mogelijk is, zelfs als dit ten koste gaat van overdiagnose.
Soorten exacerbaties
COPD is een zeer heterogene ziekte, zowel tijdens stabiele als acute toestanden, met een uitgebreid scala aan klinische presentaties, en preventie van exacerbaties is meestal gebaseerd op het fenotype van stabiele ziekte.
Er zijn verschillende fenotypes van COPD exacerbaties geïdentificeerd, met specifieke ontstekingsprofielen en biomarkers, en er zijn aanwijzingen dat deze profielen verschillende klinische patronen laten zien in termen van prognose en respons op behandeling. Het identificeren van deze fenotypes en het ontwikkelen van een fenotype-specifieke behandelingsaanpak en preventiestrategieën heeft daarom de potentie om de uitkomsten te verbeteren.
Etiologisch gezien kunnen exacerbaties van COPD door verschillende factoren worden uitgelokt. De meest voorkomende oorzaken lijken infecties van de luchtwegen te zijn, hetzij virale dominante, bacteriële dominante, eosinofiele dominante of gemengde infecties.2,3,7,12-16 Exacerbaties kunnen ook pauci-inflammatoir zijn,16 of worden veroorzaakt door een daling van de gemiddelde omgevingstemperatuur,17 luchtverontreiniging en comorbiditeiten.2,7 Slechte therapietrouw bij onderhoudstherapie blijkt ook te leiden tot exacerbaties.2,18,19 Bij een derde van de ernstige COPD-exacerbaties kan de oorzaak echter niet worden achterhaald.2,7
Sommige auteurs melden dat ongeveer 70% van de exacerbaties een virale oorsprong kan hebben,7 terwijl andere melden dat bacteriële infecties verantwoordelijk zijn voor meer dan 50% van de acute episoden.14,15 Bacteriële infecties worden meestal gemedieerd door Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus en Pseudomonas aeruginosa.16 Het voorkomen van gemengde virale-bacteriële infecties is ook bevestigd in verschillende studies.7,12-14
Ten minste 50% van de patiënten heeft bacteriën in de lagere luchtwegen tijdens COPD-exacerbaties, maar een aanzienlijk deel van deze patiënten heeft ook bacteriën die de luchtwegen koloniseren tijdens de stabiele fase van de ziekte.20 Er zijn aanwijzingen dat de bacteriële belasting tijdens sommige exacerbaties toeneemt en dat de verwerving van nieuwe bacteriestammen geassocieerd is met exacerbatie-episoden.2 De waarschijnlijkheid dat een exacerbatie wordt toegeschreven aan een bacteriële infectie wordt vastgesteld aan de hand van de Anthonisen-criteria, en is geassocieerd met het volgende: toename van de mate van dyspneu, toename van de sputumproductie en toename van de sputumzuiverheid.7 Bacterie-geassocieerde exacerbaties kunnen ook worden geïdentificeerd aan de hand van biomarkers zoals sputum IL-1β (sensitiviteit van 90% en een specificiteit van 80%) en serum C-reactief proteïne (CRP) (sensitiviteit van 60% en een specificiteit van 70%).16 Wat virale predominante exacerbaties betreft, beschrijven dezelfde auteurs CXCL10 als de beste biomarker, met een sensitiviteit van 75% en een specificiteit van 65%.16
Er is ook een subset van patiënten bij wie een eosinofiele luchtwegontsteking overheerst, wat geassocieerd is met een hogere mortaliteit door alle oorzaken.16 Deze patiënten vertonen een verhoogd aantal eosinofiele perifere cellen en sputum, en kunnen de subgroep vormen die in aanmerking komt voor systemische behandeling met corticosteroïden.16
Minder frequent vertonen patiënten een pauci-inflammatoir patroon, met beperkte veranderingen in het ontstekingsprofiel, evenals lage sputum mediatorenconcentraties gerelateerd aan bacteriële, virale of eosinofiele etiologie.16
Comorbiditeiten kunnen als etiologische factoren fungeren, en exacerbaties uitlokken maar ook nabootsen.7 Deze aandoeningen, waaronder pneumonie, longembolie, congestief hartfalen, hartritmestoornissen, pneumothorax en pleurale effusie, moeten worden overwogen en behandeld indien aanwezig.2,19
Er moet een diagnose met zekerheid of waarschijnlijkheid worden gesteld, een differentiaaldiagnose worden uitgevoerd en een etiologische diagnose worden vastgesteld.7 De etiologie kan gedeeltelijk worden bepaald uit de dagboekkaart en dit benadrukt het belang van zorgvuldige monitoring van patiënten om exacerbaties op te sporen.3
Identificatie van exacerbaties
De vroege identificatie van exacerbaties is van het grootste belang omdat deze gebeurtenissen een grote impact hebben op de morbiditeit, mortaliteit en levenskwaliteit van de patiënt.2,6,7,21 Naar schatting wordt minder dan een derde van de exacerbaties gerapporteerd, waarbij het aantal symptomen bij aanvang de belangrijkste voorspeller is van het rapporteren van een exacerbatie,6 wat betekent dat als er meer symptomen aanwezig zijn, de kans groter is dat de patiënt een exacerbatie rapporteert. Daarom is een specifieke vragenlijst nodig die het begin van een exacerbatie vastlegt.
Vragenlijsten kunnen zelf worden ingevuld, gebaseerd op zelfperceptie, symptomen en registraties van de kwaliteit van leven, en kunnen significante klinische veranderingen detecteren.22-26 Schalen die gebaseerd zijn op symptomen lijken beter geschikt te zijn om klinische beslissingen te ondersteunen.27-29
Er bestaan verschillende vragenlijsten voor de beoordeling van zowel symptomen als kwaliteit van leven bij COPD-patiënten, namelijk de gemodificeerde Medical Research Council (mMRC), de Clinical COPD Questionnaire (CCQ), de COPD Assessment Test (CAT), en de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).2,6
Vragenlijsten zoals de mMRC, de CCQ en de CAT kunnen nuttig zijn bij de evaluatie van exacerbaties.1 Hoewel een specifieke verhoging van de CAT-score, die wijst op de aanwezigheid van een exacerbatie, niet is gevalideerd,7 hebben twee studies aangetoond dat deze vragenlijst gevoelig is voor de verandering in de gezondheidstoestand die gepaard gaat met COPD-exacerbaties,30,31 en dat veranderingen in CAT goed correleren met veranderingen in de SGRQ.31 CAT kan inderdaad worden gebruikt om COPD-exacerbaties, verslechtering van de gezondheidstoestand, depressie en mortaliteit te voorspellen.27 In een andere studie wordt voorgesteld om in de eerstelijnszorg een verkorte en meer specifieke versie van de CCQ te gebruiken om te screenen op exacerbaties door de productie van dyspneu, hoesten en slijm32 te meten. De CCQ bleek in een multicenter prospectieve studie een veelbelovende methode met een lage belasting te zijn om niet-gerapporteerde exacerbaties op te sporen.24 Dagelijkse symptoomdagboeken (eDiary) zijn ook zowel in de klinische praktijk als in de onderzoekssetting gebruikt om verergering van symptomen te identificeren en te voorspellen. In de FLAME- en SPARK-studies zijn exacerbaties met behulp van dit instrument geregistreerd.33,34 In één studie waarbij COPD-symptoomdagboeken met behulp van smartphones werden verzameld, konden exacerbaties bij aanvang vrijwel volledig worden geïdentificeerd.35 Met betrekking tot de EXAcerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool (EXACT) is gebleken dat exacerbaties volledig voldeden aan de criteria voor een EXACT-gebeurtenis, in een door de patiënt gerapporteerd uitkomstdagboek, maar dit is nuttiger voor onderzoek dan voor de klinische praktijk.23
Het wordt erkend dat verder onderzoek nodig is om nieuwe kenmerken te identificeren die geassocieerd zijn met symptomen en fysiologische signalen die de vroege detectie van verslechteringen bij COPD mogelijk kunnen maken.21 Aangezien de meeste vragenlijsten van beperkt klinisch nut blijven, beveelt het panel het gebruik van symptoomschalen aan, aangezien deze waardevoller lijken te zijn.
Severity and referral
De mate van ernst van de exacerbatie moet worden vastgesteld om de behandelsetting te bepalen.7 Een consensueel en universeel classificatiesysteem voor de ernst van een exacerbatie ontbreekt echter nog1 en er zijn geen vastgestelde criteria voor de beoordeling van de ernst van een exacerbatie bij minder ernstig zieke patiënten, die geen ziekenhuiszorg nodig hebben.3
De ernstschaal van de American Thoracic Society/European Respiratory Society kan worden gebruikt bij de beoordeling van exacerbaties: niveau I (mild) patiënt wordt thuis behandeld; niveau II (matig) patiënt vereist ziekenhuisopname; en niveau III (ernstig) exacerbatie leidt tot respiratoir falen, een van de indicaties voor intensieve zorg.36 Er bestaan ook andere ernstschalen, bv. bij milde exacerbaties wordt de patiënt thuis behandeld, bij matige exacerbaties krijgt de patiënt medicatie met systemische corticosteroïden, antibiotica of beide, en bij ernstige exacerbaties is ziekenhuisopname of spoedbehandeling nodig.34 Yawn et al. stellen een algoritme voor voor het beheer van exacerbaties van verschillende ernst.36
De GOLD 2017 aanbevelingen classificeren exacerbaties als mild – alleen behandeld met kortwerkende bronchusverwijders, SABD’s, matig – behandeld met SABD’s plus antibiotica en/of orale corticosteroïden, ernstig – patiënt vereist ziekenhuisopname of bezoekt de spoedeisende hulp; deze exacerbaties kunnen ook gepaard gaan met acuut ademhalingsfalen – en zeer ernstig als ze opname op een Intensive Care Unit (ICU) vereisen.2 In 2013 stelde Trigueros Carrero een complexere classificatie voor, waarbij exacerbaties worden ingedeeld in mild, matig, ernstig en zeer ernstig, op basis van medische voorgeschiedenis, voorgeschiedenis van huidige ziekte, klinische onderzoekskenmerken en ernst van stabiele COPD.7 Het panel is van mening dat ondanks het feit dat het een interessante classificatie is, die een grotere complexiteit aan kenmerken omvat, deze een beperkte prognostische waarde heeft en niet gevalideerd is voor klinisch gebruik.
Mogelijke indicaties voor ziekenhuisopname beoordeling richten zich op acuut ademhalingsfalen, ernstige symptomen zoals plotselinge verergering van dyspneu in rust, hoge ademfrequentie, verlaagde zuurstofsaturatie, verwardheid en slaperigheid, het niet reageren op initiële medische behandeling, aanwezigheid van ernstige comorbiditeiten en onvoldoende thuisondersteuning.2 Het NHS-protocol voor het beheer van COPD-exacerbaties in de eerstelijnszorg beveelt ook verwijzing naar een ziekenhuis aan bij ernstige exacerbaties, omdat patiënten in een adequate setting door een specialist moeten worden beoordeeld.37 Eén studie stelt voor dat CAT een betrouwbare score oplevert, waarbij de scores toenemen op het moment van de exacerbatie en de ernst ervan weerspiegelen.38
Voor patiënten die in het ziekenhuis worden opgenomen, stellen de GOLD 2017-richtlijnen voor om onderscheid te maken tussen patiënten met en zonder respiratoir falen, en onder de eerstgenoemden tussen degenen die wel en niet een levensbedreigende ziekte hebben.2 Het is een eenvoudige classificatie, echter van beperkt operationeel nut, en het is de mening van het panel dat het niet helpt bij klinische besluitvorming.
Het panel beveelt aan dat een bruikbare classificatie kenmerken van de basiskenmerken van de ziekte moet omvatten, evenals kenmerken van klinische verslechtering.
ManagementActute fase
Bij het optimale management moet niet alleen rekening worden gehouden met de ernst, maar ook met het type exacerbatie, om de juiste behandeling te selecteren en de uitkomsten te verbeteren. Er is een gestandaardiseerde kleurenkaart beschikbaar om bacteriële en niet-bacteriële exacerbaties te onderscheiden aan de hand van de kleur van het sputum, waarmee een onderscheid kan worden gemaakt tussen exacerbaties die veilig zonder antibioticum kunnen worden behandeld en exacerbaties waarvoor wel een antibioticum nodig is.3,7,12 Deze kleurenkaart heeft een sensitiviteit van 94,4% en een specificiteit van 77,0%.39
Een exacerbatie die gepaard gaat met de productie van purulent sputum zal gepaard gaan met een grote bacteriële belasting en zou moeten reageren op een geschikte antibioticumbehandeling, terwijl een exacerbatie die gepaard gaat met een gewone verkoudheid of symptomen van de bovenste luchtwegen waarschijnlijk een virale oorsprong heeft.3,7,12 Exacerbaties die gepaard gaan met virale infecties gaan gepaard met meer luchtwegontsteking dan niet-virale infecties, en men zou dus verwachten dat deze exacerbaties beter reageren op een behandeling met ontstekingsremmende middelen.3 CRP-niveaus blijken hoger te zijn bij bacteriële infecties en kunnen daarom een nuttige biomarker zijn voor het beheer van exacerbaties bij patiënten met ernstige ziekte.14 Procalcitonine is uitgebreid geëvalueerd als biomarker voor bacteriële acute exacerbaties van COPD en er is aangetoond dat het veilig kan worden gebruikt om ongepaste antibiotica te verminderen bij acute exacerbaties van COPD.40 Een hoog niveau van eosinofielen is een biomarker voor exacerbaties die beter reageren op een corticosteroïdtherapie.16
Het bepalen van de exacerbatiefrequentie is belangrijk voor het succes van de behandeling met empirische antibioticaselectie,41 aangezien verschillende bacteriële etiologie is waargenomen afhankelijk van het aantal jaarlijkse episoden.13,41
Management van acute exacerbaties moet worden gebaseerd op hun ernst.
Preventie van toekomstige exacerbaties
Strategieën voor de preventie van exacerbaties omvatten niet-farmacologische en farmacologische benaderingen. Stoppen met roken, griep- en pneumokokkenvaccinatie, vroegtijdige longrevalidatie en aanmoediging van patiënten om lichamelijk actief te blijven, zijn beproefde strategieën. Wat de farmacologische behandeling betreft, is LABA+LAMA de voorkeursoptie voor symptomatische patiënten, terwijl ICS, macroliden of fosfodiësteraseremmers voorbehouden zijn voor specifieke subpopulaties van patiënten.2,4,36
Een verandering van ≤4 punten in de CAT-score bij ontslag in vergelijking met de score bij ziekenhuisopname wegens een ernstige exacerbatie voorspelt therapeutisch falen, namelijk een nieuwe exacerbatie, heropname in het ziekenhuis of overlijden in de volgende drie maanden.42 CAT lijkt een eenvoudig hulpmiddel te zijn bij het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op verdere exacerbaties.22 Virale exacerbaties lijken niet geassocieerd te zijn met een hoger percentage opeenvolgende exacerbaties of sterfte in het daaropvolgende jaar.43
Conclusies
Het identificeren en correct beoordelen van COPD-exacerbaties is van vitaal belang, aangezien het het therapiesucces en de invloed op de morbiditeit, mortaliteit en levenskwaliteit van patiënten sterk zal beïnvloeden. Momenteel is er een gebrek aan klinisch bruikbare vragenlijsten en een wijdverspreid classificatiesysteem om de ernst van exacerbaties te beoordelen dat in alle settings kan worden gebruikt, wat niet alleen kan leiden tot onderrapportage van minder ernstige exacerbaties, maar ook hun juiste behandeling kan belemmeren.
Rol van financieringsbron
De financiering van dit artikel werd verstrekt door Novartis Portugal. De financiering werd gebruikt om toegang te krijgen tot alle noodzakelijke wetenschappelijke bibliografie en om vergaderkosten te dekken. Novartis Portugal had geen rol in het verzamelen, analyseren en interpreteren van de gegevens, in het schrijven van het artikel en in de beslissing om het artikel voor publicatie in te dienen.
Belangenverstrengeling
De auteurs verklaren samen te werken met en vergoedingen te ontvangen van Novartis en andere farmaceutische bedrijven anders dan Novartis, hetzij door deelname aan adviesraden of consultancy-bijeenkomsten, congressymposia, het uitvoeren van klinische proeven, door onderzoekers geïnitieerde proeven of subsidies.