De betrokkenheid van Italië bij de Eerste Wereldoorlog wordt vaak verwaarloosd, omdat de Westelijke en Oostelijke fronten de belangrijkste herinneringspunten zijn, maar voor de Italianen veroorzaakte hun betrokkenheid bij WO I aanzienlijke verliezen en menselijk lijden. Italië sloot zich in april 1915 bij de oorlog aan en tegen het einde van de oorlog waren naar schatting 600.000 Italianen in de strijd omgekomen en meer dan een miljoen gewond of invalide geraakt. De Italiaanse regering gaf meer uit aan de oorlog dan in de 50 jaar daarvoor. De oorlogsschuld, voedseltekorten, slechte oogsten en aanzienlijke inflatiestijgingen maakten het land bankroet, met naar schatting een half miljoen burgerslachtoffers. Bovendien was de territoriale winst gering in vergelijking met de monetaire kosten van de oorlog – de schuld die was aangegaan om de oorlogskosten te betalen, werd uiteindelijk in de jaren zeventig terugbetaald.
In de aanloop naar WO I had Italië een alliantie gesloten met de Centrale Mogendheden van het Duitse Rijk en het Keizerrijk Oostenrijk-Hongarije in de Drievoudige Alliantie. Toen in augustus 1914 de oorlog uitbrak, had Italië zich aan de kant van de centrale mogendheden moeten scharen, maar in plaats daarvan verklaarde het zich neutraal. De Italiaanse regering was ervan overtuigd geraakt dat steun aan de Centrale Mogendheden Italië niet de gebieden zou opleveren die het wenste, aangezien het Oostenrijkse bezittingen betrof – Italië’s oude tegenstander. In plaats daarvan overwogen de Italiaanse leiders in de loop van de daaropvolgende maanden hoe zij het meeste voordeel uit hun deelname aan de oorlog konden halen. In 1915 ondertekende Italië het geheime Verdrag van Londen en trad het toe tot de Triple Entente (Groot-Brittannië, Frankrijk en Rusland). Volgens de voorwaarden van het verdrag zou Italië de controle krijgen over het grondgebied aan de grens met Oostenrijk-Hongarije, dat zich uitstrekte van Trentino via Zuid-Tirol tot Triëst, en over andere gebieden. De Triple Entente zag een manier om de Centrale Mogendheden te verzwakken door een nieuw front te openen en hen zo nog verder te splitsen met een Westelijk, Oostelijk en nu Zuidelijk Front. Het succes hiervan hing af van de vraag of Italië militaire vooruitgang zou boeken in Oostenrijk-Hongarije in het zuiden, maar dit gebeurde niet.
Italië was pas in 1859 een verenigde natie geworden en was dus, net als Rusland, nog geen volledig geïndustrialiseerde mogendheid en was nog grotendeels een agrarisch land, met een zwakke economie. Het had niet de grote militaire en industriële basis van zijn vijanden en was zeker niet voorbereid op grootschalige oorlogsvoering. Het nieuwe front lag langs de noordgrens van Italië, die 400 mijl lang was, grotendeels in de bergachtige Italiaanse Alpen en langs de rivier de Isonzo. Hoewel het Italiaanse leger numeriek superieur was, was het slecht uitgerust, ontbrak het aan strategisch leiderschap en was het niet in staat materieel en aanvoerlijnen snel te verplaatsen. Bovendien hadden de Oostenrijkers het hoger gelegen terrein in handen, zodat de strijd, na enkele snelle Italiaanse successen aan het Isonzo-front, in een patstelling eindigde. Net als aan het Westelijk Front werd het een loopgravenoorlog waarbij het Italiaanse leger herhaaldelijk Oostenrijk aanviel, weinig of geen vooruitgang boekte en zware verliezen leed. Echter, in tegenstelling tot het Westelijk Front, was het grootste verschil het feit dat de loopgraven moesten worden gegraven in de Alpenrotsen en gletsjers in plaats van in de modder en vaak tot 3.000 m hoogte.
Tussen 1915 en 1917, rukten de Italiaanse troepen slechts 10 mijl op binnen Oostenrijks grondgebied, nadat ze elf offensieven hadden gelanceerd in Isonzo met zware verliezen aan beide zijden. De frequentie van de offensieven waaraan de Italiaanse soldaten deelnamen, één om de drie maanden, was hoger dan de legers aan het westelijk front eisten en had een aanzienlijk effect op het moreel. Tijdens deze blokkade deed het Oostenrijks-Hongaarse leger in 1916 een tegenaanval in de Slag bij Asiago in Trentino, die ook mislukte. Eind oktober 1917 greep Duitsland in om Oostenrijk-Hongarije te helpen, door zeven divisies van het Oostfront over te brengen toen Rusland zich uit de oorlog terugtrok. Dit resulteerde in een overwinning op de Italianen in de Slag bij Caporetto (ook bekend als de Twaalfde Slag bij de Isonzo). Toen de slag was afgelopen, waren er 11.000 Italianen dood, meer dan een kwart miljoen waren er gevangen genomen en Italië had zich teruggetrokken tot ver achter hun oorspronkelijke linies. Caporetto was een regelrechte ramp en het hele Italiaanse front langs de Isonzo viel uit elkaar, wat een crisis in Italië teweegbracht. Nu de Centrale Mogendheden Italië’s grondgebied bedreigden, veranderde de regering van tactiek en voerde meer defensieve militaire strategieën in, verving de Stafchef, verbeterde het moreel van de soldaten en de geallieerde troepen arriveerden (voornamelijk Britse en Franse) om het front te versterken.
In de lente van 1918 trok Duitsland zijn troepen terug voor het komende lente-offensief aan het Westelijk Front en door de toegenomen burgerlijke onrust in Oostenrijk-Hongarije vielen de Italiaanse en geallieerde troepen op 24 oktober 1918 aan. Het Oostenrijks-Hongaarse leger brak uiteindelijk, en de Geallieerden drongen diep Oostenrijk binnen en werden de eerste troepen die de vooroorlogse grenzen overschreden. Toen de linie eenmaal doorbroken was, ging de opmars zo snel dat de Geallieerde bevoorradingslijnen er twee dagen over deden om de troepen aan het front te bereiken die zich in vijandelijk gebied oprukten. Oostenrijk vroeg om een wapenstilstand die op 4 november 1918 werd ondertekend, een week voor de algemene wapenstilstand. Het wordt vaak over het hoofd gezien dat de Britten aan de zijde van de Italianen vochten, maar in de bergen rond Asiago in Noord-Italië liggen 712 Britse soldaten op een begraafplaats.
Na afloop van de oorlog, op de Vredesconferentie van Parijs die leidde tot het Verdrag van Versailles, streed de Italiaanse regering tegen de andere geallieerde leiders, de Grote Drie (Groot-Brittannië, Frankrijk en de VS), om alles te krijgen wat hen was beloofd. Hoewel Italië de controle kreeg over het grootste deel van de Europese verzoeken, slaagde het er niet in zijn koloniale ambities te verwezenlijken en had het het gevoel dat het niet kreeg wat het was beloofd. Dit wekte wrevel jegens de Geallieerden, vooral omdat de Italianen het gevoel hadden dat zij een hoge prijs hadden betaald, in termen van manschappen en geld, om voor de Geallieerden te vechten. Deze wrok droeg bij tot het succes van Benito Mussolini en zijn fascistische beweging – vier jaar na de oorlog kwamen Mussolini en zijn zwarthemden aan de macht.