Werkend met Francis Crick. Watson’s ambitie was om deel uit te maken van de volgende grote ontdekking in de wetenschap, waarvan hij dacht dat het de structuur van DNA zou zijn. Nadat hij Maurice Wilkins van King’s College in Londen had horen praten over het gebruik van röntgen-kristallografie om DNA te fotograferen, lukte het Watson om een plaats te bemachtigen in het Cavendish laboratorium aan de Universiteit van Cambridge, waar dezelfde techniek werd gebruikt. Er was al een afgestudeerde student, Francis Crick. Ze vormden een onwaarschijnlijk paar, maar binnen 30 minuten na hun ontmoeting begonnen ze een dialoog over de structuur van DNA die de volgende twee jaar aan en uit zou gaan.
Watson zou aan de structuur van virussen gaan werken en Crick aan de structuur van eiwitten, maar het DNA riep. Geïnspireerd door de modelbouw van Linus Pauling, maakten Watson en Crick een model van de DNA-structuur met behulp van röntgenkristallografische gegevens van King’s college en inzichten van andere onderzoekers. Na één mislukte poging ontwikkelden zij het nu beroemde model van de dubbele helix. De dubbele helix werd niet onmiddellijk omarmd door de wetenschappelijke gemeenschap, maar na verloop van tijd werd duidelijk dat ze gelijk hadden, en in 1962 kregen ze de Nobelprijs.