Abstract
Chordoma is een zeldzame, traaggroeiende kwaadaardige tumor die ontstaat uit notochordale resten. Een retrospectief onderzoek van patiëntendossiers in twee grote verwijscentra werd ondernomen om de incidentie, lokalisatie en prognostische factoren van metastatische ziekte van chordoma te beoordelen. 219 patiënten met chordoma (1962-2009) werden geïdentificeerd. 39 patiënten (17,8%) ontwikkelden metastatische ziekte, het meest frequent naar de long (>50%). De mediane overleving vanaf het moment van de eerste diagnose was 130,4 maanden voor patiënten die uitgezaaide ziekte ontwikkelden en 159,3 maanden voor degenen die dat niet deden (). Uitgezaaide ziekte kwam het meest voor bij de jongste patiënten (), en het was 2,5 keer zo vaak bij patiënten met een lokaal recidief (26,3%) dan bij degenen zonder (10,8%) (). De overleving van patiënten met uitgezaaide ziekte was zeer variabel en was afhankelijk van zowel de plaats van de primaire tumor als de plaats van de metastase. Metastase naar distaal bot ontwikkelde zich het snelst en had de slechtste prognose.
1. Inleiding
Chordoom is een zeldzame, traaggroeiende, kwaadaardige tumor die ontstaat uit notochordale resten. Chordomen maken 1-4% uit van de primaire bottumoren en hebben een geschatte incidentie van 8/10.000.000/jaar . Chordomen komen voornamelijk voor in het vijfde en zesde decennium van het leven en treffen vaker mannen (2 : 1), maar de demografie kan variëren op basis van de plaats van presentatie. Door de trage groei en de aspecifieke presentatie, wordt de diagnose gemiddeld 1,5 jaar uitgesteld, wat leidt tot een meer gevorderde ziekte tegen de tijd dat de behandeling wordt gestart. Ondanks de trage progressie hebben patiënten met chordoma een slechte prognose, waarschijnlijk als gevolg van de locatie van de tumor en de neiging tot lokaal recidief (68%), wat resulteert in een verminderde 5-jaars (67%) en 10-jaars (40%) overleving.
Sinds de beschrijving 150 jaar geleden zijn er relatief weinig klinische gegevens verzameld over chordoma. De weinige studies die metastatische ziekte bij chordoma beschrijven, melden een geschatte frequentie van metastase variërend van 3 tot 48% en suggereren dat de aanwezigheid van metastase het risico op tumorgerelateerde dood verhoogt. Metastase is relatief ongebruikelijk, waarbij de long de meest voorkomende plaats is. Uitzaaiingen naar lever, bot, lymfeklieren, huid, subcutaan weefsel, spier, peritoneum, hart, pleura, milt, nieren, blaas, pancreas en hersenen zijn ook beschreven. Factoren die metastase kunnen voorspellen zijn onder andere lokaal recidief, grote tumorgrootte, onvoldoende chirurgische marges, necrose, lange klinische duur, en blootstelling aan hoge dosis straling . Een recente studie meldde echter geen significant verschil in de waarschijnlijkheid van metastase op basis van leeftijd, geslacht, tumorlocatie of bestralingstherapie. Eerdere studies suggereren een relatie tussen de locatie van de primaire tumor en het risico op metastase, hoewel de sterkte van deze correlatie onzeker is omdat deze rapporten tegenstrijdige gegevens bevatten en relatief weinig patiënten. Om patronen van metastatische ziekte van chordoma beter te begrijpen, voerden wij een retrospectief overzicht uit van 219 patiënten met primair chordoma, van wie 39 metastatische ziekte ontwikkelden.
2. Methoden
2.1. Verzameling van patiëntgegevens
Een retrospectief overzicht van alle gevallen van chordoma gediagnosticeerd van november 1962 tot oktober 2009 in twee grote Amerikaanse verwijzingscentra, Mass General Hospital, Boston, MA, en University of Miami, Miami, FL, werd ondernomen. Patiëntkenmerken werden geregistreerd en dossiers, radiografieën en histologische foto’s werden beoordeeld op de plaats van primaire en metastatische laesies. Botscans, MRI, röntgenfoto’s van de borst en/of CT scans werden ook beoordeeld. De volgende gegevens werden verkregen of gedefinieerd: leeftijd van de patiënt, geslacht, plaats van de primaire tumor, lokaal recidief, metastase, plaats van de primaire metastase, aanwezigheid van multipele metastase, plaats van de secundaire metastase, en overleving. Vanwege de zeldzame incidentie van chordoma en het gebrek aan gepubliceerde grootschalige retrospectieve studies, richtten we ons alleen op de prognostische factoren van de ziekte en namen we de effecten van behandeling of oorzaak van overlijden van de patiënt niet op.
Voor de analyse werden frequenties en beschrijvende statistieken verkregen; categorische variabelen werden onderzocht met behulp van chi-kwadraat en Fisher’s exacte tests, waar van toepassing. Kaplan-Meier overlevingscurven met log rank analyse werden uitgevoerd voor overleving, tijd van begin tot metastase, en tijd van metastase tot overlijden. De overleving werd gedefinieerd als de tijd tussen de diagnose en de datum van overlijden. Patiënten die overleefden na de afsluitdatum van de studie werden gecensureerd. Er waren voldoende gegevens om 219 patiënten te analyseren, maar slechts 177 gevallen van primair chordoom konden worden gebruikt voor overlevingsanalyse (zie figuur 1 en tabel 2(a)). Uitgesloten van de analyse waren personen waarvan bekend was dat ze overleden waren, maar waarvoor geen overlijdensdatum kon worden vastgesteld, en personen die verloren waren gegaan voor follow-up en van wie de status (levend of overleden) onbekend was. Personen met onbekende, meervoudige of atypische presentatieplaatsen van de primaire tumor werden niet in de analyses betrokken (zie figuur 2 en tabel 5(a)). Gecensureerde waarnemingen en datapunten worden gepresenteerd als verticale hashmarks in de overlevingscurven. Deze studie werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraden van de respectieve instellingen: UM/JMH IRB 20100483 en MGH IRB 2003-P-000987/5.
3. Resultaten
3.1. Patiëntenpopulatie en presentatie van de ziekte
219 patiënten met een chordoom meldden zich bij de orthopedische diensten van twee grote verwijscentra in een periode van 46 jaar (Tabel 1). Er waren 137 (63%) mannen en 81 (37%) vrouwen. De leeftijd bij diagnose was verdeeld in kwartielen, met de meeste individuen in het derde kwartiel (mediane leeftijd bij diagnose 57, range: 3-88 jaar). De meest voorkomende plaats van presentatie was sacraal (60,7%). Enkele primaire tumoren werden gedocumenteerd in de clivus/schedelbasis (1,8%), en de overige werden waargenomen in de beweeglijke wervelkolom (34,7%), die verder wordt onderverdeeld in lumbaal (17,4%), cervicaal (10,0%), en thoracaal (7,3%).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (a) Samenvatting van de verwerking van de casus van patiënten die in de analyse zijn opgenomen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (b) Algemene statistische vergelijking en test van de gelijkheid van overlevingsverdelingen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (c) Gemiddelden en medianen voor overlevingstijd. Schatting is beperkt tot de grootste overlevingstijd als deze is gecensureerd | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chordoomlocatie bij eerste presentatie neigde naar een afhankelijkheid van de leeftijd van de patiënt (). De jongste patiënten (Q1: 3-24 jaar oud) hadden de neiging atypische primaire tumorlocaties te hebben, waarbij chordoma’s vaker in de cervicale wervelkolom (50%, ) voorkwamen dan in het heiligbeen (37,5%, ) en de clivus (12,5%, ). De resterende leeftijdskwartielen (Q2-Q4: >25 jaar oud) hadden meer kans op betrokkenheid in de typische/klassieke sacrococcygeale regio (62,5-64,4%) dan in de lumbale (12,5-21,4%), cervicale (6,7-14,6%), thoracale wervelkolom (7,1-8,9%), en clivus (0,9-2,2%). Patiënten met de jongste leeftijd van presentatie (Q1) hadden meer kans vrouwelijk te zijn (56% F : 44% M) in vergelijking met oudere kwartielen Q2-Q4 waar mannen overheersten (Q2-Q4 = 27-38% F : 60-73% M). Bovendien waren patiënten met primaire tumoren van de halswervelkolom ook vaker vrouw (54,4% F : 45,5% M). Clivale chordomen bleken evenveel voor te komen bij mannen als bij vrouwen, waarbij sacraal, thoracaal en lumbaal chordoom vaker bij mannen voorkwamen (64,4-68,8% M : 31,3-35,6% F).
3.2. De algemene overleving
De mediane algemene overleving was 140,5 maanden (95% CI 115,7-165,3) (tabel 2(c)). De duur van de overleving verschilde afhankelijk van de plaats van presentatie; personen met primaire tumoren van de cervicale en thoracale wervelkolom hadden de kortste mediane overleving met respectievelijk 74,7 en 76,8 maanden. Degenen met primaire tumoren van de lumbale wervelkolom hadden een mediane overleving van 126,7 maanden, terwijl degenen met primaire tumoren van het heiligbeen de langste mediane overleving hadden van 159,3 maanden.
Terwijl de mediane overleving niet verschilde op basis van alleen de aanwezigheid van lokaal ziekteherval, was de mediane overleving onder patiënten met uitgezaaide ziekte (tabel 2(a)) significant () (tabel 2(b)) lager (130,4 maanden ) dan patiënten zonder uitgezaaide ziekte (159,3 maanden ) (figuur 1, tabel 2(c)).
3.3. Metastase
Van de 39 (17,8%) patiënten die metastatische ziekte ontwikkelden, was de long het meest frequent betrokken (53,8%). Andere plaatsen van primaire metastase waren distaal bot (20,5%), weke delen (15,4%), en lever (7,7%) (Tabel 3). Metastatische ziekte kwam het meest voor bij de jongste patiënten (Q1 44%, Q2 16%, Q3 20%, en Q4 9%) () en 2,5 keer zo vaak bij patiënten met lokaal recidief (26,3%) dan zonder (10,8%) (). Tumoren die zich in de halswervelkolom presenteerden werden zelden metastatisch (1 van 22), terwijl tumoren in de rest van de beweeglijke wervelkolom metastatische percentages vertoonden variërend van 17 tot 32% (Tabel 4). In de loop van hun ziekte ontwikkelden 99 patiënten (45,2%) lokaal recidiverende ziekte (Tabel 1), waarbij lumbaal chordoom de meeste kans had om te recidiveren. Indien de ziekte eerst lokaal recidief was, deden deze laesies er langer over om te metastaseren (67,2 maanden versus 20,5 maanden) () en vorderden ze trager van de diagnose van metastase tot overlijden (22,1 maanden) dan ziekte die direct metastatisch was (4,5 maanden).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (a) Overzicht van de verwerking van de casus van patiënten die in de analyse zijn opgenomen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (b) Algemene statistische vergelijking en test van de gelijkheid van overlevingsverdelingen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (c) Gemiddelden en medianen voor overlevingstijd. De schatting wordt beperkt tot de grootste overlevingstijd als deze wordt gecensureerd | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
De tijd van begin tot metastase bleek aanzienlijk te verschillen, afhankelijk van de plaats van presentatie (). De kortste duur van begin tot metastase werd gevonden bij patiënten met primaire tumoren gelegen in de halswervelkolom (16,0 maanden). De tijd tot metastase van primaire tumoren gelegen in de thoracale wervelkolom, lumbale wervelkolom, en heiligbeen was respectievelijk 22,0 maanden, 49,2 maanden, en 58,3 maanden. De langste tijd tot metastase was 120,1 maanden, die werd waargenomen bij een patiënt met een primair clivaal chordoom.
3.4. Overleving onder patiënten met metastatische ziekte
Onder patiënten met metastase (Tabel 5(a)), verschilde de overleving op basis van primaire tumor locatie () (Tabel 5(b)). Patiënten met gemetastaseerde tumoren afkomstig van de halswervelkolom hadden de kortste mediane overleving (20,4 maanden, ), gevolgd door tumoren van de thoracale wervelkolom (70,1 maanden, ), lumbale wervelkolom (104,9 maanden, ), en heiligbeen (130,4 maanden, ) (figuur 2, tabel 5(c)).
De overleving verschilde significant op basis van de plaats van metastase () (tabellen 6(a) en 6(b)). Tumoren die eerst naar het bot gemetastaseerd waren, hadden de kortste mediane overleving met 46 maanden, gevolgd door de lever met 72 maanden (Tabel 6(c)). De plaatsen van primaire metastase met de langste mediane overleving waren long en weke delen, met respectievelijk 130 maanden en 132 maanden (figuur 3, tabel 6(c)).
| (a) Overzicht van de verwerking van casus van patiënten die in de analyse zijn opgenomen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (b) Algemene statistische vergelijking en test van de gelijkheid van overlevingsverdelingen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| (c) Gemiddelden en medianen voor overlevingstijd. Schatting wordt beperkt tot de grootste overlevingstijd als deze wordt gecensureerd | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussie
4.1. Presentatie van de ziekte
In overeenstemming met eerdere studies waren personen die zich presenteerden met het typische sacrococcygeale chordoom meestal mannen in het 6e en 7e levensdecennium, met een relatief goede prognose. Onze gegevens tonen aan, eveneens in overeenstemming met eerdere studies, dat patiënten ouder dan 25 jaar vaker man waren en zich presenteerden met chordomen in de sacrale, thoracale, of lumbale wervelkolom. De literatuur beschrijft ook een jongere, atypische populatie van chordoma-patiënten met craniale primairen, maar onze gegevens suggereren dat deze atypische, jonge vrouwelijke predominante groep (jonger dan 25 jaar) een predispositie heeft voor agressieve chordomen van de cervicale wervelkolom. En hoewel deze atypische groep patiënten minder dan 5% van de chordoma-populatie vertegenwoordigt, heeft de presentatie van cervicale chordoma’s de laagste overleving van 74,7 maanden. Dus, in overeenstemming met vroegere studies, geven onze gegevens twee verschillende groepen weer: (1) een atypische groep van jonge vrouwelijke patiënten die zich voornamelijk presenteren met een meer agressieve vorm van cervicaal chordoom, en (2) een meer voorkomende, typische groep die voornamelijk bestaat uit oudere mannelijke patiënten met sacrale, thoracale, en lumbale tumoren. Het is onduidelijk uit onze gegevens of de relatief slechte prognose van de atypische vrouwelijke cervicale chordomen secundair is aan agressievere inherente tumor eigenschappen of aan de anatomische beperkingen opgelegd aan chirurgisch ingrijpen in de cervicale wervelkolom.
4.2.
In overeenstemming met eerdere literatuur had bijna de helft van de personen in de huidige studie een lokaal recidief in de loop van hun ziekte. Net als in de literatuur vonden wij een significante correlatie tussen de aanwezigheid van een lokaal recidief en de daaropvolgende ontwikkeling van metastase. Interessant is dat, in tegenstelling tot deze algemene regel, terwijl lumbaal chordoom vaak recidief was, er een relatief gebrek was aan metastatische ziekte afkomstig van deze plaats. De sterke correlatie tussen lokaal recidief en daaropvolgende metastase versterkt het belang van lokale tumorcontrole, aangezien onze gegevens suggereren dat chordomen metastatisch potentieel kunnen verwerven bij ongecontroleerde groei op de primaire plaats.
4.3. Patronen van metastatische ziekte en prognose
Er is een gebrek aan gegevens in de chordoma literatuur die de verwachte tijd tot metastase beschrijven. Eén studie behandelde deze kwestie en rapporteerde tijden tot metastase variërend van 0,2 tot 13,3 jaar. In ons grote cohort vonden wij een mediane tijd van de eerste diagnose tot metastase van 4.8 jaar (58.3 mo), met de meeste individuen die metastase ontwikkelden tussen 2.9 en 6.7 jaar. Nadat metastatische ziekte is gediagnosticeerd, blijkt uit onze gegevens dat de overleving zeer variabel is, afhankelijk van zowel de plaats van de primaire tumor als de plaats van de metastase, met een mediaan van 1,7 jaar tussen de diagnose van metastatische ziekte en het overlijden van de patiënt, vergelijkbaar met een studie van Bergh et. al. Metastase naar distaal bot ontwikkelde zich het snelst en had de slechtste prognose.
Hoewel aanvankelijk betwist, identificeert de recente literatuur de long als de meest voorkomende plaats voor chordoma metastase. In onze gegevens vertegenwoordigen longmetastasen meer dan 50% van alle metastatische ziekte, waardoor longmetastasen ongeveer drie keer meer voorkomen dan bot en weke delen, die de tweede en derde meest frequente plaatsen van metastatische ziekte zijn. En interessant is dat metastatische ziekte naar bot en weke delen bijna altijd voortkomt uit lokaal recurrent chordoom. Daarentegen werd metastasering naar de long slechts in de helft van de gevallen geassocieerd met voorafgaand lokaal recidief.
5. Conclusie
Onze grote retrospectieve studie bundelde gegevens van twee grote kankercentra om de incidentie, locatie en prognostische factoren van metastatische ziekte bij patiënten met primair chordoom te karakteriseren. De long is de favoriete plaats voor metastase (>50%). Metastatische ziekte kwam het meest voor bij de jongste patiënten (<25 jaar oud) (), en het kwam 2,5 keer vaker voor bij patiënten met lokaal recidief (26,3%) dan bij degenen zonder (10,8%) (). De overleving van patiënten met metastatische ziekte was zeer variabel, en was afhankelijk van zowel de plaats van de tumor primair chordoom als de plaats van de metastase. Maar over het algemeen is uitgezaaide ziekte een slechte prognosticator. De mediane overleving vanaf het moment van de eerste diagnose is 130,4 maanden voor patiënten die uitgezaaide ziekte ontwikkelden en 159,3 maanden voor degenen die dat niet deden (). Metastase naar distaal bot ontwikkelde zich het snelst en had de slechtste prognose.
Conflict of Interests
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
Authors’ Contribution
Victoria A. Young en Kevin M. Curtis hebben gelijkelijk bijgedragen aan dit werk.
Acknowledgments
Publicatiekosten werden verstrekt uit een National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) van de National Institutes of Health-Postdoctoral Fellowship (F32); Award no. 5F32AT062990-04 (Kevin M. Curtis).