DISCUSSIE
De differentiële diagnose van de hypotone dysmorfe pasgeborene met slechte voeding omvat ZS, trisomie 21 (Down syndroom), Prader-Willi syndroom, en congenitale neuromusculaire aandoeningen (bijv. spinale musculaire atrofie, congenitale myotone dystrofie type 1, X-gebonden myotubulaire myopathie, multiminicore myopathieën). Uiterlijk en lichamelijk onderzoek van de patiënt kunnen een aantal opvallende kenmerken onthullen die eerder wijzen op ZS dan op andere aangeboren aandoeningen (figuur, tabel).1,2 Patiënten die zich buiten de pasgeboren periode presenteren, kunnen worden geëvalueerd op Ushersyndroom type I of II, Leber congenitale amaurose, Cockayne-syndroom, of congenitale leukodystrofieën (ziekte van Krabbe, metachromatische leukodystrofie). Een latere leeftijd bij presentatie wijst op een van de minder ernstige vormen van peroxisomale aandoeningen, bijvoorbeeld neonatale adrenoleukodystrofie of infantiele ziekte van Refsum.
Een voorbeeld van een patiënt die stigmata vertoont die bij het Zellweger-syndroom voorkomen. Let op het hoge voorhoofd, de wijd uit elkaar staande ogen, de brede neusbrug en de lichtelijk wipneus. Foto gebruikt met toestemming van Shannon Butalla, The Global Foundation for Peroxisomal Disorders.
- View inline
- View popup
Aormale klinische kenmerken geassocieerd met het Zellweger syndroom1,2
De wereldwijde prevalentie van ZS wordt geschat tussen 1:50.000 en 1:100.000, met meldingen van hogere incidentie van ZS in de regio Saguenay-Lac-St-Jean in Quebec en een lagere incidentie in Japan.1,3,4
De eerste gepubliceerde beschrijving van ZS beschreef verschillende leden van één familie met meerdere aangeboren afwijkingen van de hersenen, lever en nieren; de auteurs beschreven dit treffend als een “cerebrohepatorenaal” syndroom.5 Hoewel er tegenwoordig meer bekend is over de genetica van ZS, blijft het klinische fenotype zoals oorspronkelijk beschreven en wordt het geïllustreerd door het voorbeeldgeval (figuur). Gezien de alomtegenwoordigheid van peroxisomen hebben zuigelingen met ZS meerdere aangeboren afwijkingen die bij de geboorte duidelijk zichtbaar zijn en betrekking hebben op de ogen, botten, lever, nieren, endocriene klieren en hersenen (tabel). Hypotonie is duidelijk; problemen met voeding en ademhaling blijven het hele leven bestaan. ZS-patiënten maken weinig vooruitgang in hun ontwikkeling. ZS is op jonge leeftijd fataal.
ZS is een autosomaal recessief overervende aandoening van het peroxisoom, een intracellulaire organel die bestaat uit een enkel membraan met een matrix waarin meer dan 50 enzymen voor het metabolisme van vetzuren zijn ingebed.6 Voor de juiste assemblage van een peroxisoom is een unieke reeks eiwitten nodig die “peroxinen” worden genoemd. Peroxinen helpen enzymen in de matrix van het vormende peroxisoom op te nemen. Een mutatie in een peroxine-, of “PEX”-gen leidt tot een verminderd of niet-functionerend peroxine. Een defect peroxine betekent dat peroxisomen zich niet kunnen vormen of, als ze zich vormen, lagere of niet detecteerbare niveaus van belangrijke interne enzymen hebben. Onvolledige peroxisomen slagen er niet in hun metabolische taken uit te voeren, waaronder de β-oxidatie van vetzuren met een ketenlengte van meer dan 22 koolwaterstoffen, de α-oxidatie van fytaanzuur en soortgelijke verbindingen, de oxidatie van pipecolzuur en de vroege plasmalogeensynthese.6 De intracellulaire accumulatie van VLCFA brengt schade toe aan zich ontwikkelende organen (bijv. lever, botten, nieren) en is vooral schadelijk voor de zich ontwikkelende hersenen. Er is een karakteristiek neuronaal migratiedefect van corticale neuronen die hun bestemming in de bovenste lagen van de neocortex niet bereiken.7 Macroscopisch en op neuroimaging kunnen de gevolgen voor de hersenmorfologie onder meer bestaan uit corticale gyraalafwijkingen (lissencefalie, pachygyrie, polymicrogyrie), gegeneraliseerde of focale leukoencephalopathie en hersenatrofie.7
Er zijn 16 menselijke PEX-genen bekend, en in 13 van deze genen zijn ziektegeassocieerde mutaties geïdentificeerd.6 ZS wordt het vaakst veroorzaakt door mutaties in de genen PEX1 (tweederde van de gevallen) en PEX66; PEX5 was de meest voorkomende mutatie in een cohort in het Midden-Oosten.8 De specifieke PEX-mutatie van een patiënt kan niet worden voorspeld op basis van biochemische afwijkingen in het serum. Hoewel bepaalde mutaties kunnen correleren met bekende fenotypen, treedt er variabiliteit op en alleen karakterisering van de peroxisomale prestaties in weefselkweek die van de patiënt is afgeleid, kan definitief de biochemische gevolgen van een bepaalde genetische mutatie in vivo vaststellen.6,7
Terwijl mitochondriale vetzuuraandoeningen in de screening van pasgeborenen zijn opgenomen, zijn peroxisomale aandoeningen dat niet. De geschikte screeningstest voor een zuigeling met verdenking op ZS is een meting van het plasma VLCFA-gehalte. Verhoogde plasmaconcentraties van de volgende VLCFA’s – hexacosaanzuur (aangeduid met C26:0 voor een volledig verzadigde keten van 26 koolstofatomen), het enkelvoudig onverzadigde hexacosaanzuur (C26:1), en tetracosaanzuur (C24:0) – naast verhoogde verhoudingen van C26:0 tot docosaanzuur (C22:0) en C24:0 tot C22:0 zijn consistent met peroxisomale aandoeningen. Deze bevindingen wijzen niet op een specifieke biochemische afwijking of genmutatie. Een abnormale VLCFA-waarde vereist verder onderzoek, waaronder een nieuwe VLCFA-meting en analyse van andere peroxisomale markers zoals plasma-fytaanzuur, pristaninezuur, plasmalogenen, plasma- of urine-pipecolzuur, en plasma- of urine-galzuren. Sommige laboratoria voeren VLCFA-tests routinematig tegelijk met deze andere parameters uit, zodat aanvullende evaluatie niet nodig is. Het VLCFA-profiel van een patiënt met ZS zal vaak dramatisch afwijkend zijn, maar het is belangrijk de beperkingen van deze tests in acht te nemen. Een ketogeen dieet zal de VLFCA-spiegels doen stijgen. Fytaan- en pristaninezuur stapelen zich op met de consumptie van voedsel en zijn normaal bij de pasgeborene. Plasmalogeenniveaus kunnen normaal zijn bij zuigelingen ouder dan 20 weken. Daarom moet bij elke verdachte ZS-patiënt een huidbiopsie worden genomen om een cellijn voor toekomstig onderzoek te verkrijgen.
Genetische tests voor gezinsplanning moeten worden overwogen bij potentiële dragers vóór de zwangerschap en in gevallen waarin een ouder of eerstegraads familielid drager is of wanneer er een broer of zus of familielid is met een peroxisomale biogenesestoornis. Preimplantatie genetische diagnose is mogelijk, evenals prenatale diagnose met behulp van gekweekte cellen afgeleid van amniotische of placentale cellen.7