Potter maakte haar debuut op het witte doek in 1994, in de CBS soap The Young and the Restless als Sharon Newman. In 1995 was Potter te zien in de videoclip van het nummer “Tall, Tall Trees” van countryartiest Alan Jackson. Later verscheen ze in verschillende speelfilms, waaronder Con Air (waar ze de vrouw van Nicolas Cage’s personage speelde) en speelde ze tegenover Robin Williams in Patch Adams. In 1998 speelde ze de love interest van de tot mislukken gedoemde afstandsloper Steve Prefontaine in de film Without Limits, en was ook te zien in de Britse komedie Martha, Meet Frank, Daniel and Laurence (1998). In 2001 had ze twee grote rollen, met Freddie Prinze, Jr. in Head Over Heels, en in de thriller Along Came a Spider met Morgan Freeman, gebaseerd op de James Patterson bestseller.
In 2004 speelde Potter de rol van Alison Gordon in de eerste Saw-film. Later werkte Potter op televisie. Ze was een castlid van het ABC juridisch drama Boston Legal, maar vertrok tijdens het tweede seizoen. In 2009 werd Potter lid van de cast van de nieuwe TNT-serie Trust Me, die na het eerste seizoen werd geannuleerd wegens lage kijkcijfers. In 2009 had ze een hoofdrol in de horror-thriller remake van Wes Craven’s The Last House on the Left, tegenover Tony Goldwyn.
Potter speelde de rol van Kristina Braverman in het komedie-drama Parenthood, waarvoor ze lovende kritieken kreeg voor haar optreden in het vierde seizoen. In 2013 won ze de Critics’ Choice Television Award voor Best Drama Supporting Actress en werd ze genomineerd voor een Golden Globe Award voor Best Supporting Actress – Series, Miniseries or Television Film voor haar rol in de show.
In 2014, creëerde Potter Monica Potter Home, een upscale home goods, natuurlijke huidverzorging en home decor business in Cleveland, Ohio. Het bedrijf begon op basis van haar huidverzorging regime dat gebruik maakte van duindoorn essentiële oliën. Haar vader begon een balsem, een natuurlijk product, op haar te gebruiken toen ze nog een klein kind was vanwege haar eczeem. Het bedrijf is een familieaangelegenheid; haar moeder en zussen werken voor haar in het bedrijf. In 2017, met de zaak falend, werkte ze samen met Marcus Lemonis van CNBC’s The Profit. Zij en haar bedrijf verschenen met haar familie en collega’s in Seizoen 5, Aflevering 4.
In 2015 werd Potter vergezeld door haar moeder en alle drie zussen in Celebrity Family Feud. Het jaar daarop verscheen ze in een HGTV-realityserie getiteld Welcome Back Potter, waarin de aankoop en restauratie van haar ouderlijk huis in Cleveland, Ohio werd opgetekend, dertig jaar nadat de familie het in 1987 had verkocht.
In 2016 bevestigde Counting Crows’ frontman Adam Duritz dat het nummer Mrs Potter’s Lullaby van de band, van het album This Desert Life (1999), was geschreven over een denkbeeldige versie van haar, omdat ze elkaar nooit hadden ontmoet. Duritz legde uit dat het toeval ertoe leidde dat ze elkaar (voor het eerst) ontmoetten voor een informeel diner met vrienden uit de industrie op de dag dat de band het nummer opnam, en Potter keerde terug naar de studio met Duritz om te kijken hoe ze opnamen. Ze werden vrienden, en een tape die hij vergat haar te geven op de avond van de opname heeft uiteindelijk het nummer gered, waarvan de band vond dat ze het hadden verpest tijdens de post-productie en hadden besloten om het niet op het album te houden.