Excitotoxiciteit Theorie^
Glutamaat oefent zijn effecten uit door zich te binden aan specifieke receptoren op zenuwcellen. Er zijn verschillende soorten glutamaatreceptoren. Hier zullen wij ons bezighouden met twee soorten glutamaatreceptoren, die de NMDA-receptor en de niet-NMDA-receptor worden genoemd. Deze receptoren bevatten allemaal glutamaat-bindende plaatsen. Zodra glutamaat zich aan de receptor bindt, “prikkelt” glutamaat de cellen door positieve ionen in de cel te laten stromen, waardoor de elektrische lading van de cel toeneemt. De verhoogde lading brengt veranderingen in het neuron teweeg die uiteindelijk resulteren in het vrijkomen van vele neurotransmitters aan het eind van de cel.
Wetenschappers hebben ontdekt dat NMDA-receptoren in cellen van mensen met HD worden overgeactiveerd door glutamaat. Onderzoekers denken dat deze overactivering het gevolg is van de stoornissen in de energiestofwisseling die worden veroorzaakt door het veranderde huntingtin-gen van mensen met HD. (Voor meer informatie over de energiestofwisseling, klik hier.) Het defect in de energiestofwisseling resulteert in een verminderde hoeveelheid energie in de cel, wat leidt tot veranderingen in de NMDA-receptor.
De NMDA-receptor op zenuwcellen is uniek in die zin dat hij verschillende eigenschappen heeft die niet bij andere typen receptoren worden aangetroffen. Ten eerste hebben NMDA-receptoren de speciale eigenschap om grote hoeveelheden calciumionen (Ca2+) door te laten, een belangrijke factor voor de toxische effecten van glutamaat bij HD-patiënten. Niet-NMDA receptoren laten geen Ca2+ toe. We zullen later in dit hoofdstuk meer vertellen over de destructieve effecten van Ca2+. Een tweede belangrijke eigenschap van de NMDA-receptor is dat de opening ervan wordt geblokkeerd door een enkel magnesium-ion (Mg2+). Een Mg2+ ion wordt alleen verwijderd wanneer de elektrische lading in de cel stijgt tot een specifieke waarde. Terwijl niet-NMDA-receptoren opengaan zodra er glutamaat aan bindt, moet de NMDA-receptor zowel glutamaat binden als de lading in de cel verhogen voordat hij opengaat.
Normaal gesproken bindt glutamaat, wanneer het wordt vrijgemaakt door “boodschapper-zendende” zenuwcellen, zich aan de NMDA- en niet-NMDA-receptoren van de ontvangende zenuwcel. Omdat de niet-NMDA-receptoren niet geblokkeerd zijn, opent de binding van glutamaat alleen deze receptoren en laat positief geladen ionen de cel binnenstromen. In de cellen aanwezige ionenpompen verwijderen een deel van de positieve ionen, waardoor wordt voorkomen dat de lading in de cel te snel stijgt. Deze ionenpompen werken alleen als er voldoende energie in de cel aanwezig is. Door de activiteiten van deze ionenpompen moeten veel glutamaatmoleculen zich binden aan de niet-NMDA-receptoren voordat de lading van de cel stijgt tot de waarde waarbij het Mg2+-ion van de NMDA-receptor kan worden verwijderd. Zodra het Mg2+-ion is verwijderd, laat de NMDA-receptor Ca2+-ionen binnenstromen.
In HD-zenuwcellen daarentegen vermindert de geringere hoeveelheid beschikbare energie het vermogen van de ionenpompen om een snelle stijging van de celspanning te voorkomen. Als gevolg hiervan zijn er minder glutamaatmoleculen die binden aan de niet-NMDA-receptoren nodig om de cellading te verhogen tot de waarde die nodig is om Mg2+ te verwijderen. De voortijdige deblokkering van de NMDA-receptor veroorzaakt een toename van de instroom van Ca2+-ionen in de cel. Terwijl Ca2+ de cel binnenstormt, activeert het verschillende moleculen die in staat zijn essentiële eiwitten en celmembranen af te breken, het aantal vrije radicalen in de cel te verhogen en een verdere toename van de hoeveelheid Ca2+ in de cel te veroorzaken. Uiteindelijk resulteert celdood uit de combinatie van deze effecten die het gevolg zijn van de verhoogde Ca2+ opname.
Samenvattend veroorzaakt het veranderde huntingtin eiwit een afname in de energievoorziening van de zenuwcel. Dit gebrek aan energie resulteert in een toename van de gevoeligheid van NMDA-receptoren voor glutamaatmoleculen. Wanneer de NMDA-receptoren overgeactiveerd raken, kunnen meer Ca2+-ionen de cel binnendringen. Het binnendringen van Ca2+ resulteert in de activering van verschillende moleculen die in staat zijn celdood te veroorzaken.
Anti-glutamaat therapieën omvatten geneesmiddelen en supplementen die in staat zijn deze verschillende effecten van glutamaat in cellen te verminderen. Deze stoffen blokkeren glutamaatreceptoren of verminderen de hoeveelheid glutamaat die door andere cellen wordt vrijgemaakt. Deze stoffen kunnen ook de hoeveelheid glutamaat verminderen die aanwezig is in de verbinding tussen glutamaat-afgevende zenuwcellen en glutamaat-accepterende zenuwcellen.
Voor verder lezen^
- Kandel, Eric. Essentials of Neuroscience and Behavior. McGraw-Hill Professional Publishing, 1996.
Dit inleidende leerboek over neurowetenschappen bevat gedetailleerde informatie over de wisselwerking tussen neurowetenschappen en gedrag. De meeste informatie die in dit hoofdstuk wordt gegeven over glutamaat en zijn receptoren is te vinden in het boek van Kandel.