Cerebrospinal Fluid Examination
CSF pleocytosis is almost always present in patients with enteroviral meningitis, although some enteroviruses have been isolated from young infants with clinical evidence of meningitis but no CSF white blood cells.1,2 De celtelling is meestal 100 tot 1000/mm3, hoewel tellingen in de duizenden ook zijn gemeld; hogere CSF witte bloedcellen zijn geassocieerd met een grotere waarschijnlijkheid van het isoleren van het oorzakelijke enterovirus.364 Vroeg in de infectie kunnen neutrofielen het CSF profiel domineren, hoewel deze situatie snel plaats maakt voor een lymfocytaire overheersing gedurende de eerste 6 tot 48 uur. In een recent retrospectief overzicht van 158 gevallen van meningitis (138 aseptische en 20 bacteriële), had 51% van de 53 patiënten met aseptische meningitis en een symptoomduur van meer dan 24 uur een neutrofiele overheersing in CSF,365 wat suggereert dat een CSF-neutrofiele overheersing niet bruikbaar is als enig criterium om onderscheid te maken tussen aseptische en bacteriële meningitis. Bovendien, in één studie van 65 zuigelingen jonger dan 3 maanden met enterovirale meningitis, had 60% geen CSF pleocytose.366 Dit werd ook waargenomen in een andere studie van 60 patiënten, van wie 23 geen CSF pleocytose hadden367; degenen die geen CSF pleocytose hadden, waren jonger, hadden meer last van slaperigheid, hadden een lager aantal perifere witte bloedcellen, en hadden een hoger C-reactief proteïne niveau. Verhoogd CSF-eiwit en verlaagde CSF-glucoseconcentraties, indien aanwezig, zijn meestal mild, hoewel extreme gradaties van beide zijn gemeld. Een specifieke virologische diagnose van enterovirale meningitis hangt af van isolatie van het virus uit de CSF in weefselkweek,368 hoewel de gevoeligheid voor enterovirale serotypes slechts 65% tot 75% is, grotendeels een resultaat van het onvermogen om veel coxsackievirus A serotypes te kweken, waarvoor inoculaties met zuigende muizen nodig zijn.2 De moeilijkheid om enterovirussen uit KVP te isoleren kan ook te maken hebben met de lage titers van enterovirus in KVP (zo laag als een mediane weefselkweek infectieuze dosis van 10 tot 103/mL KVP) en het feit dat geen enkele cellijn optimaal is voor de detectie van alle leden van het genus.5 Bovendien is de tijd die nodig is voor de identificatie van een enterovirus uit KVP met behulp van celculturen te lang om van klinisch nut te zijn voor het vaststellen van de diagnose; de gemiddelde tijd voor KVP-enterovirussen om te groeien is 3,7 tot 8,2 dagen. In een studie van viruskweken op 22.394 CSF-monsters werd slechts in 5,7% van de monsters virus teruggevonden, waarvan de meeste (98,4%) enterovirussen waren,369 wat erop wijst dat CSF-viruskweken ongevoelig zijn voor de diagnose van virale meningitis. Hoewel isolatie van een niet-polio enterovirus uit de keel of het rectum van een patiënt met aseptische meningitis een suggestie is voor een etiologische diagnose, zijn de gemiddelde uitscheidingsperioden van deze plaatsen na infectie respectievelijk een week en enkele weken. Bovendien kan virusuitscheiding tijdens enterovirusepidemieën voorkomen bij 7,5% van de gezonde controles.1 Daarom kan uitscheiding door een eerdere infectie niet worden uitgesloten. Bovendien bleek uit een studie dat niet-CSF viruskweken niet nuttig waren bij het voorspellen van enterovirale infectie van het CZS, aangezien enterovirussen met dezelfde frequentie werden geïsoleerd van niet-CSF plaatsen bij zuigelingen bij wie enterovirussen werden gekweekt uit CSF als bij gehospitaliseerde zuigelingen met een acute ziekte waarvan CSF negatief was. Follow-up acute en herstellende serologische tests voor de specifieke geïsoleerde stam kunnen de etiologische diagnose bevestigen.1 Magnetic resonance imaging (MRI) van patiënten met rhombencephalitis heeft laesies met een hoge intensiteit in de hersenstam aangetoond, meestal gelokaliseerd in het tegmentum.5
De snelle diagnose van enterovirusinfectie met behulp van immunoassay-technieken wordt bemoeilijkt door het ontbreken van een gemeenschappelijk antigeen voor de verschillende serotypes en de lage virusconcentraties in lichaamsvloeistoffen.1,2 Nucleïnezuuramplificatietests, zoals PCR-assay, zijn de meest veelbelovende alternatieven voor viruskweek voor de diagnose van enterovirale meningitis. Alle primers zijn gericht op sterk geconserveerde regio’s van de 5′-niet-coderende regio van het virale genoom en ontworpen voor omgekeerde transcriptie in combinatie met PCR. Enterovirale reverse-transcriptase PCR (RT-PCR) is door talrijke onderzoekers in klinische settings getest en gevoeliger bevonden dan kweek voor de opsporing van het enterovirus; de gevoeligheid varieerde van 86% tot 100% en de specificiteit van 92% tot 100% voor de diagnose van enterovirale meningitis.2,5,370-372 De Xpert enteroviral assay voor detectie van enteroviraal RNA had een sensitiviteit van 94,7%, specificiteit van 100%, positief voorspellende waarde van 100%, en negatief voorspellende waarde van 98,2% voor de diagnose van enterovirale meningitis.373 Bovendien is de tijd tot identificatie van het enterovirus met behulp van RT-PCR aanzienlijk korter (uren tot een dag) in vergelijking met celkweek, wat kan leiden tot een kortere ziekenhuisopname van de patiënt, minder gebruik van antimicrobiële middelen voor de behandeling van vermoedelijke bacteriële meningitis, en een vermindering van de behoefte aan aanvullende diagnostische tests.374 In één studie bij kinderen met enterovirale meningitis met gebruik van snelle enterovirale moleculaire tests (beschikbaar binnen 3 tot 24 uur) werden de mediane duur van de ziekenhuisopname en de duur van de antimicrobiële therapie teruggebracht tot respectievelijk 2 dagen en 1 dag.375 Enterovirusspecifieke PCR-tests sporen het humane parechovirus niet op, zodat testen op humaan parechovirusspecifieke PCR nodig is om deze agentia als oorzaak van virale meningitis op te sporen.16 In één studie werd humaan parechovirus-3 in de CSF gedetecteerd door middel van PCR.376
Patiënten met bofmeningitis hebben bijna altijd pleocytose van de liquor (meestal <500/mm3), voornamelijk van mononucleaire cellen (>80% lymfocyten bij 80% tot 90% van de patiënten); de pleocytose kan wekenlang aanhouden. CSF eiwitconcentraties zijn volgens sommige series normaal bij meer dan de helft van de patiënten met bofmeningitis.21 Het CSF glucosegehalte is normaal bij de meeste patiënten, maar het kan gedeprimeerd zijn in tot 25% van de gevallen. Complement fixatie en hemagglutinatieremming op serummonsters zijn de meest betrouwbare serologische tests voor de diagnose van bof. Tests van gepaarde acute en herstellende sera moeten een diagnostische viervoudige stijging van de bof-antilichaamtiter aantonen. Het bofvirus kan geïsoleerd worden uit speeksel van vrijwel alle patiënten met bofparotitis en kan tot twee weken na het begin van de ziekte ook in urine teruggevonden worden. Het bofvirus kan tot ten minste 1 week na het begin van de ziekte in weefselcultuur uit liquor worden gekweekt, maar de gevoeligheid van deze techniek varieert sterk (30% tot 50% indien het virus vroeg in het verloop van de bofinfectie van het CZS uit liquor wordt afgenomen).21 Toepassing van moleculair-diagnostische technieken zoals PCR-assay kan de diagnose van bof in de toekomst sneller en betrouwbaarder maken.
Patiënten met HSV-2 meningitis hebben ook een lymfocytaire meningitis (<500/mm3) en een normaal glucosegehalte.1 Er is gemeld dat de CSF-eiwitconcentraties hoger zijn dan bij patiënten met enterovirale meningitis.18 Het virus is gekweekt uit de CSF en de buffy coat van sommige patiënten. PCR-tests lijken veelbelovend voor de diagnose van CNS-infecties veroorzaakt door HSV. Met PCR-testen werd HSV-2 sterk geassocieerd met typische gevallen van meningitis van Mollaret (d.w.z. recurrente goedaardige lymfocytaire meningitis) bij patiënten zonder symptomen of tekenen van genitale infectie.28,29 PCR-tests werden ook gebruikt om de aanwezigheid van varicella-zoster viraal DNA te bevestigen in de CSF van patiënten met herpes zoster meningitis.184