Baarmoederkanker, waarvan de overgrote meerderheid endometriumcarcinoom is, wordt jaarlijks bij ongeveer 47.130 vrouwen in de Verenigde Staten gediagnosticeerd, waarmee het de meest gediagnosticeerde maligniteit van de gynaecologische tractus is, en de op drie na meest gediagnosticeerde maligniteit bij vrouwen in het algemeen . De overgrote meerderheid van endometriumcarcinomen zijn van het endometrioïde histotype, zijn bij presentatie in de baarmoeder gelokaliseerd, en hebben dienovereenkomstig een goede prognose. Endometriale sereuze carcinomen (ESC), ook bekend als uteriene papillaire sereuze carcinomen, vertegenwoordigen ongeveer 10% van de endometriumcarcinomen en worden traditioneel beschouwd als een klinisch agressief histotype aangezien zij verantwoordelijk zijn voor tot 40% van alle sterfgevallen en recidieven in verband met endometriumkanker. Op klinisch niveau houdt deze agressiviteit, althans gedeeltelijk, verband met het relatief hogere stadium waarin ESC-patiënten zich bevinden. Van de endometriumkankers die in de periode 1999-2001 aan de Internationale Federatie voor Gynaecologie en Verloskunde werden gemeld, waren bijvoorbeeld slechts 1021 (13,9%) van de 7333 endometrioïde kankers in een laat stadium, in vergelijking met 143 (41,3%) van de 346 ESC-kankers. Ten minste 37% van ESC-gevallen die geen invasie in de baarmoeder vertonen, blijken stadium III of IV te hebben na uitgebreide chirurgische stadiëring, hetgeen het belang van deze laatste procedure onderstreept voor het nauwkeurig bepalen van de omvang van de ziekte bij patiënten met deze kanker. Voor patiënten die na chirurgische stadiëring werkelijk baarmoederlichaam-beperkte ziekte hebben, en zeker voor patiënten met stadium IA, niet-myo-invasieve of minimaal-invasieve ziekte, zijn de gerapporteerde resultaten goed tot uitstekend, hoewel de optimale adjuvante behandeling voor deze patiënten een punt van discussie blijft. Voor patiënten met ziekte in stadium III of IV zijn de gerapporteerde resultaten over het algemeen bedroevend, ongeacht de adjuvante therapeutische modaliteiten. Deze bevindingen benadrukken het belang van het onderscheppen van de ziekte in een vroeg stadium, en mogelijk het toepassen van een ablatieve interventie voordat de ziekte zich ontwikkelt.
Het concept van een intra-epitheliale, niet-invasieve, en mogelijk precancereuze fase van ESC wordt al bijna twee decennia erkend. Deze laesie is variabel aangeduid als “endometrium intra-epitheliaal carcinoom” (EIC), “sereus EIC”, “uterus oppervlakte carcinoom”, “endometrium carcinoom in situ” en “minimaal sereus carcinoom” . Deze laesie wordt gekenmerkt door de kolonisatie en vervanging van goedaardig oppervlakkig endometrium en klieren door cellen die cytologisch identiek zijn aan sereus carcinoom, is vaak multifocaal, wordt gezien in combinatie met tot 89% van ESC-gevallen, en werd gedurende vele jaren verondersteld de voorloperlaesie van ESC te zijn. Het is echter ook reeds lang bekend dat een aanzienlijke subset (tot tweederde) van patiënten met zuiver sereus EIC (en geen ESC zoals conventioneel gedefinieerd) een extra-uteriene ziekte met dezelfde morfologie, immunofenotype en moleculaire kenmerken kan hebben. De specifieke biologische eigenschappen van carcinomen met het sereuze fenotype (mogelijk verband houdend met veranderingen in celadhesiemoleculen) geven hen het vermogen tot disseminatie, zelfs bij afwezigheid van een morfologisch waarneembare invasieve groei. Hoewel sereuze EIC dus een niet-invasief lijkend groeipatroon van ESC kan vertegenwoordigen, heeft het in de praktijk dezelfde klinische implicaties als laatstgenoemde, en kan het met het oog op preventie niet als een precancereuze laesie worden beschouwd. Deze erkenning wordt weerspiegeld in de aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met sereuze EIC, die grotendeels overeenkomen met die voor conventionele ESC in een vroeg stadium, en totale hysterectomie, bilaterale salpingo-oophorectomie, ontleding van bekken- en periaortale lymfeklieren, meervoudige peritoneale biopsieën en omentectomie omvatten, waarbij de noodzaak van adjuvante chemotherapie afhangt van de resultaten van het onderzoek.
Studies van onze groep in de afgelopen tien jaar hebben een laesie gedefinieerd die wij beschouwen als een meer waarschijnlijke voorstadium van ESC, en die wij hebben aangeduid als “Endometriale klierdysplasie” (EmGD) . In één studie werd deze laesie geïdentificeerd in ongeveer de helft (53%) van de “goedaardige” endometria grenzend aan de conventionele ESC-gevallen die werden onderzocht, in vergelijking met 1,7% van de endometrioïde kankers. De typische EmGD-focus vertoont epitheliale segmenten (oppervlakte-epitheel of geïsoleerde afzonderlijke cellen) bekleed met cellen met nucleomegalie (2-4 maal in rustend endometrium, in vergelijking met 4-5 maal in sereuze EIC), merkbare maar niet-opvallende nucleoli, variabele hyperchromasie, verlies van nucleaire polariteit, en steken over het algemeen uit boven het endometrium op de achtergrond waarin zij worden geïdentificeerd. Ze zijn multifocaal in tot 86% van de patiënten, maar elke focus is gewoonlijk minder dan 1 mm. Wij hebben onlangs in een gezaghebbend overzichtsartikel de bewijskrachtige basis uiteengezet voor de overweging van EmGD als de precancereuze laesie voor ESC. EmGD voldoet aan de criteria van het National Cancer Institute voor een precancereuze laesie, zoals hieronder kort samengevat. Het eerste criterium houdt in dat de vermeende precancereuze laesie zich moet onderscheiden van het normale weefsel waaruit zij is ontstaan. Zoals hierboven uiteengezet, voldoet EmGD aan dit criterium. Het tweede criterium houdt in dat de vermeende kanker bepaalde, maar niet alle moleculaire en fenotypische eigenschappen van de kankerlaesie moet delen. Zoals wij elders hebben uiteengezet, is de TP53-mutatiebelasting bij ESC (met inbegrip van sereuze EIC) en EmGD duidelijk groter bij eerstgenoemde. Op morfologisch niveau vertoont ESC/EIC per definitie een grotere anaplasie dan EmGD. Op fenotypisch niveau vertoont het insuline-achtige groeifactor II mRNA-bindend eiwit 3 (IMP3), een eiwit dat sterk tot expressie komt in ESC, een significant lager expressieniveau in EmGD in vergelijking met ESC . Het derde criterium waaraan moet worden voldaan, is dat wanneer een voorstadium van kanker overgaat in kanker, de resulterende kanker moet ontstaan uit cellen binnen het voorstadium van kanker. Onze analyse van TP53-genmutaties (exonen 5-8) in 6 baarmoeders met EmGD en ESC heeft bij alle zes ten minste 1 identieke mutatie aangetoond. HUMARA-tests hebben ook identieke allelverliezen aangetoond in synchrone laesies van EmGD, sereuze EIC en ESC in tot wel 75% van de gevallen. Het vierde criterium is dat er een methode is waarmee de precancereuze laesie kan worden gediagnosticeerd (zie diagnostische morfologische kenmerken hierboven). Het vijfde en laatste criterium is dat de precancereuze laesie het risico op kanker verhoogt. Wat dit laatste punt betreft, is er slechts één retrospectieve studie beschikbaar, waarin de “goedaardige” biopsieën die aan de diagnose ESC voorafgingen, opnieuw werden geëvalueerd en laesies die aan de diagnostische criteria voor EmGD voldeden, opnieuw werden geanalyseerd. Op basis van deze studie werd geschat dat de diagnose van EmGD in een endometriumbiopsie tot een 9-voudig verhoogd risico voor het ontwikkelen van ESC kan inhouden, hoewel gemakkelijk wordt erkend dat bijkomend onderzoek nodig is om de natuurlijke geschiedenis van de laesie werkelijk te bepalen. Gebaseerd op het geheel van deze klinisch-pathologische bevindingen, is EmGD op dit moment de meest waarschijnlijke kandidaat voor ESC.
Er zijn verschillende moleculaire veranderingen beschreven in ESC. De voornaamste moleculaire gebeurtenis betreft mutaties in het TP53 tumoronderdrukkingsgen, die een vroege gebeurtenis in de carcinogenese van sereuze tumoren blijkt te zijn en een frequente, vrijwel uniforme gebeurtenis in de gevestigde maligniteit. TP53-genmutaties komen voor in 22,7 tot 96% van ESC, en overexpressie van p53-eiwit wordt gezien in ongeveer 76%-90% . Morfologisch normale endometriumcellen die grenzen aan ESC blijken soms een sterke p53-expressie te vertonen, gemeten met immunohistochemie, en deze foci zijn aangeduid als “p53-handtekeningen”. P53 signaturen hebben een significant sterkere associatie met serieuze carcinomen, vergeleken met endometrioïde carcinomen, en hebben een frequentie van TP53 genmutatie die vergelijkbaar is met EmGD, maar significant minder dan serieuze EIC/ESC (38). Bovendien vertonen sommige gevallen identieke TP53 mutaties in alle 3 de laesies (p53 signaturen, EmGD, sereuze EIC/ESC). Deze en andere bevindingen vormden de basis voor een model van endometriale sereuze carcinogenese dat wij onlangs hebben voorgesteld, waarin een opeenvolging van laesies ontstaat door de progressieve accumulatie van moleculaire aberraties: rustend endometrium→ p53 signaturen→EmGD→serieuze EIC→ESC . Andere opmerkelijke moleculaire en fenotypische afwijkingen die bij ESC zijn beschreven, zijn genetische instabiliteit, de upregulatie van p16 en de waarschijnlijke ontregeling van zowel de p16(INKA)/Cycline D-CDK/pRb-E2F als de ARF-MDM2-p53 celcyclus pathways, HER2/neu amplificatie, PIK3CA-mutaties, overexpressie van IMP3, EGFR, HMGA2 en Nrf2, verlies van expressie van CD44 en de oestrogeen- en progesteronreceptoren, aanwijzingen voor epitheliale naar mesenchymale transformatie, en veranderingen in de expressie van celadhesiemoleculen. Zoals eerder opgemerkt, blijken TP53 mutaties de centrale en vroegste moleculaire gebeurtenissen te zijn in endometriale sereuze carcinogenese .
Zoals bij vele vormen van kanker het geval is, kan een aanzienlijke vermindering van de mortaliteit van patiënten worden bereikt door de diagnose en behandeling van de ziekte in een vroeg stadium wanneer deze zich ontwikkelt, of door te voorkomen dat de ziekte zich in de eerste plaats ontwikkelt. De nauwkeurige diagnose en behandeling van de voorloperletsels voor ESC is één preventieve aanpak die uiteindelijk de incidentie en het sterftecijfer van deze ziekte kan verminderen. Momenteel moet, ongeacht of een patiënte zich in de EmGD-, de sereuze EIC- of de ESC-fase van haar ziekte bevindt, een endometriale biopsie worden uitgevoerd, gewoonlijk omdat de patiënte zich presenteert met abnormaal bloedverlies in de baarmoeder of abnormale kliercellen die op een Pap-uitstrijkje worden aangetroffen. Helaas zijn er momenteel geen niet-invasieve screeningmethoden waarvan is aangetoond dat zij effectief zijn voor endometriumcarcinomen in het algemeen. Gezien de centrale rol die TP53-mutaties spelen in de endometriale carcinogenese, is één mogelijkheid, die wij momenteel evalueren, de bruikbaarheid van serum anti-p53 antilichamen in deze setting. Bij long- en hoofd-halskankers zijn er rapporten die niet alleen een zekere prognostische waarde toekennen aan de beoordeling van deze antilichamen, maar ook suggereren dat anti-p53 antilichamen kunnen worden waargenomen in de subklinische fase van de kankerontwikkeling. Het zou daarom van enorm belang zijn om te onderzoeken hoe vroeg anti-p53 antilichamen kunnen worden opgespoord in het proces van ESC-ontwikkeling, en of de meting daarvan de vereiste mate van sensitiviteit en specificiteit zal opleveren voor klinisch gebruik, met inbegrip van de stratificatie van patiënten met een biopsie-diagnose van EmGD met betrekking tot hun risico van een gelijktijdige ernstiger laesie. Grootschalige, multi-institutionele studies zijn dringend nodig om prospectief de resultaten te bepalen van patiënten bij wie in een endometriumbiopsie een sereuze voorstadium van kanker (of een laesie die verdacht is voor een voorstadium van kanker) wordt gediagnosticeerd. Op bewijsmateriaal gebaseerde richtsnoeren voor patiëntenbeheer kunnen dan worden geformuleerd en uniform worden toegepast. Intussen kunnen we alleen maar hopen dat met verder onderzoek en de daaruit voortvloeiende opheldering van deze kwesties, de belofte van een preventieve aanpak zal opschuiven van het theoretische rijk naar het praktische.