PMC

Cellulaire reacties op tientallen cytokines en groeifactoren worden gemedieerd door de evolutionair geconserveerde Janus kinase/signaal transducers en activators van transcriptie (JAK/STAT) signaalroute (Fig. 1). Deze reacties omvatten proliferatie, differentiatie, migratie, apoptose, en celoverleving, afhankelijk van het signaal, weefsel, en cellulaire context. JAK/STAT-signalering is essentieel voor tal van ontwikkelings- en homeostatische processen, waaronder hematopoëse, de ontwikkeling van immuuncellen, het behoud van stamcellen, de groei van organismen en de ontwikkeling van melkklieren (Ghoreschi et al. 2009).

Janus-kinases (JAK’s) werden door middel van sequentievergelijkingen geïdentificeerd als een unieke klasse tyrosinekinases die zowel een katalytisch domein als een tweede kinase-achtig domein bevatten dat een autoregulerende functie vervult, vandaar de hommage aan de Romeinse god met de twee gezichten. Zij werden functioneel in verband gebracht met STAT’s en interferon signalering in krachtige somatische cel genetische screens (Darnell et al. 1994; Schindler and Plumlee 2008). De JAK/STAT cascade behoort tot de eenvoudigste van de geconserveerde signaalwegen bij metazoan. De binding van extracellulaire ligand leidt tot activering van de pathway via veranderingen in de receptoren die de intracellulaire JAKs die ermee geassocieerd zijn, in staat stellen elkaar te fosforyleren. Transgefosforyleerde JAK’s fosforyleren vervolgens downstream-substraten, waaronder zowel de receptor als de STAT’s. Geactiveerde STAT’s komen de kern binnen en binden zich als dimeren of als complexere oligomeren aan specifieke enhancereeksen in doelgenen, waardoor hun transcriptie wordt gereguleerd (fig. 2).

In zoogdieren zijn er vier leden van de JAK-familie en zeven STAT’s. Verschillende JAK’s en STAT’s worden gerekruteerd op basis van hun weefselspecificiteit en de receptoren die bij de signaaltransductie betrokken zijn (Schindler en Plumlee 2008). Bij ongewervelden is de Drosophila JAK/STAT pathway uitvoerig bestudeerd; deze omvat slechts één JAK en één STAT (Arbouzova en Zeidler 2006). Hoewel de canonieke JAK/STAT pathway eenvoudig en direct is, reguleren of worden componenten van de pathway gereguleerd door leden van andere signaalroutes, waaronder die waarbij het ERK MAP kinase, PI 3-kinase (PI3K) en andere betrokken zijn. Bovendien beïnvloeden de niet-kanonieke JAK- en STAT-activiteiten de algemene transcriptionele toestand via wijziging van de chromatinestructuur (Li 2008; Dawson et al. 2009).

Menselijke JAK-mutaties veroorzaken talrijke ziekten, waaronder ernstige gecombineerde immuundeficiëntie, hyper-IgE-syndroom, bepaalde leukemieën, polycythemia vera en andere myeloproliferatieve aandoeningen (Jatiani et al. 2010). Vanwege de oorzakelijke rol in deze ziekten en hun centrale betekenis in de immuunrespons, zijn JAKs aantrekkelijke doelwitten geworden voor de ontwikkeling van therapeutica voor een verscheidenheid van hematopoietische en immuunsysteemaandoeningen (Pesu et al. 2008; Haan et al. 2010). Als gevolg van de pleiotropie van de JAK/STAT pathway, wordt gezocht naar middelen die selectief specifieke familieleden verstoren.