DISCUSSIE
Hyperammonemie verwijst naar een verhoging van het ammoniakgehalte in het bloed. Ammoniak is een normaal bestanddeel van alle lichaamsvloeistoffen, en het lichaam scheidt overtollig ammoniak uit als ureum na synthese in de lever door de enzymen die gewoonlijk ureumcyclus-enzymen worden genoemd. Ammoniak in de mens wordt gegenereerd door bacteriële hydrolyse van ureum en andere stikstofhoudende verbindingen in de darm, de purine nucleotide cyclus, en aminozuur transaminatie in skeletspieren en andere metabolische processen in de nieren en de lever. Als ammoniak zich ophoopt in het bloed, kan het de bloed-hersenbarrière passeren en leiden tot de neurologische stoornissen die gepaard gaan met hyperammonemie (1).
De belangrijkste oorzaken van hyperammonemie zijn aangeboren enzymatopathieën in de ureumcyclus, zoals tekorten van ornithine transcarbamoylase en argininosuccinaat lyase. Deze aandoeningen kunnen leiden tot verschillende graden van hyperammonemie, afhankelijk van het aangetaste enzym en van de vraag of de genetische deficiëntie heterozygoot of homozygoot is. Secundaire hyperammonemie komt vaak voor bij leveraandoeningen die tot portosystemische encefalopathie leiden, maar kan ook zonder leveraandoening optreden bij aandoeningen als het syndroom van Reye, ureterosigmoïdostomie en infectie in een neurogene blaas. Geneesmiddelentoxiciteit als gevolg van verstoring van de mitochondriale routes door geneesmiddelen zoals cyanide, carbamazepine, valproïnezuur, ijzer en cytotoxica kan ook secundaire hyperammonemie veroorzaken, en dit wordt verondersteld het belangrijkste mechanisme te zijn waardoor niet-hepatische of niet-cirrotische hyperammonemie kan optreden bij mensen die aan deze geneesmiddelen zijn blootgesteld (2, 4-9).
Gemeenschappelijke chemotherapeutische middelen die zijn betrokken bij het syndroom van niet-hepatische/niet-cirrhotische hyperammonemie zijn cytarabine, vincristine, amsacrine, etoposide, L-asparaginase, cyclofosfamide en 5-fluorouracil in diverse combinaties. Anderzijds is hyperammonemie ook bekend als een zeldzame complicatie van maligniteiten met en zonder chemotherapie (4). Het is gemeld als complicatie van acute leukemieën, multipel myeloom, en vaste orgaantumoren. Recentelijk zijn ook chemotherapeutische regimes voor pancreaskanker zoals FOLFIRINOX hierbij betrokken. De ontwikkeling van splenorenal shunts kan zich ook manifesteren met hyperammonemie (10).
Noncirrhotic hyperammonemia als oorzaak van veranderde mentale status blijft een diagnose van exclusie. Bij onze patiënt deden de verhoogde ammoniakspiegel in het bloed en de snelle oplossing van de symptomen, in combinatie met de verlaging van zijn ammoniakspiegel in het bloed, ons vermoeden dat hyperammonemie de oorzaak van zijn presentatie zou kunnen zijn. Zijn klinische presentatie en daaropvolgende klinische beloop waren vergelijkbaar met die van patiënten beschreven in eerdere case reports van niet-cirrotische/niet-hepatische hyperammonemie (2-8).
De exacte oorzaak van hyperammonemie bij onze patiënt was niet zeker. Hij had een niet-resectabele maligniteit van de alvleesklier, en er was een verre voorgeschiedenis van toediening van 5-fluorouracil als onderdeel van zijn behandeling (5). 5-Fluorouracil is een van de chemotherapeutische middelen die zijn geïmpliceerd als een oorzaak van niet-hepatische/niet-cirrotische hyperammonemie (6, 11). Wij zijn ook niet in staat om een kleine of subklinische infectie in de paar dagen voorafgaand aan zijn presentatie volledig uit te sluiten. Kleine infecties zoals faryngitis kunnen leiden tot een iets meer katabole toestand en hyperammonemie uitlokken, vooral bij mensen met partiële tekorten in ureumcyclus enzymen (1). Plannen voor verder onderzoek omvatten een evaluatie voor ureumcyclus enzymdeficiëntie met het oog op meldingen van partiële deficiënties die klinisch duidelijk worden bij mensen op middelbare leeftijd (1).
Het syndroom van niet-cirrhotische of niet-hepatische hyperammonemie is ook beschreven in verband met gastric bypass chirurgie. Een rapport van Fenves et al. (3) beschreef het geval van 5 vrouwen die in coma raakten en overleden ondanks behandeling met lactulose, antibiotica, voedingssuppletie, en ondersteunende zorg.
De diagnose van hyperammonemie kan een uitdaging zijn en vereist een hoge mate van verdenking. Het moet echter worden overwogen wanneer een duidelijke oorzaak van een veranderde mentale status niet duidelijk is na basisonderzoek. Als eerste stap is het raadzaam hypo- of hyperglykemie, azotemie, leverfalen, elektrolytenonevenwichtigheid, sepsis, structurele en vasculaire pathologieën zoals beroerte, en betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door kanker uit te sluiten. Daarna kan de evaluatie worden uitgebreid om minder gebruikelijke etiologieën te overwegen.