Commentaar
Urinary crystals in this patient did not resemble uric acid or cysteine crystals and in fact, did not resemble any commonly found urinary crystals. Literatuuronderzoek toonde aan dat de kristallen sterk leken op 2,8-DHA dat bij de meeste patiënten met onbehandelde APRT-deficiëntie wordt gezien. APRT-deficiëntie (OMIM: 614723) is een zeldzame, erfelijke aandoening van het purinemetabolisme die leidt tot overmatige uitscheiding van de zeer onoplosbare 2,8-DHA-kristallen in de urine en die nierstenen, chronische nierziekte en zelfs nierinsufficiëntie in het eindstadium veroorzaakt. De diagnose wordt bevestigd door een verminderde APRT-activiteit in de lysaten van rode bloedcellen. Het serum urinezuurgehalte is normaal. Hoewel de kristallen van de proband leken op 2,8-DHA, was zijn APRT enzymactiviteit in erytrocytenlysaat normaal met 36 nmol/h/mgHB (referentiebereik 17-32 nmol/h/mgHB) waardoor deze diagnose werd uitgesloten.
De bevindingen van verhoogde urinaire uitscheiding van xanthine en hypoxanthine, bij 203 mmol/mol creatinine (Cr) (referentie <53mmol/mol Cr) en 414 mmol/mol Cr (referentie <49mmol/mol Cr), respectievelijk, extreem lage fractionele uitscheiding van urinezuur bij 0.25% (normaal 7,28±2,9%) en hypourikemie bij onze patiënt waren zeer suggestief voor xanthinurie. Het sulfocysteïnegehalte in de urine was normaal bij 7 micromol/g Cr (referentie <80micromol/g Cr), waardoor molybdeen-cofactor-deficiëntie als oorzaak van xanthinurie werd uitgesloten. Genetische tests bij de proband brachten een eerder beschreven heterozygote mutatie aan het licht, T910M, in exon 25 van het xanthine dehydrogenase (XDH) gen (c.2729C>T) en een tweede, nog niet eerder geïdentificeerde, heterozygote variant, R830C, in exon 23 van het XDH-gen (c.2488C>T). . De asymptomatische moeder van de proband was heterozygoot voor de T910M mutatie en zijn asymptomatische vader was heterozygoot voor de R830C variant.
De verdere behandeling van onze patiënt bestond uit een purine-arm dieet in aanvulling op het handhaven van de hydratatie, vooral in het geval van een acute ziekte. Anderhalf jaar na de eerste presentatie is het lichaamsgewicht toegenomen tot het 27e percentiel en de lengte tot het 61e percentiel. Het kind is meestal asymptomatisch maar vertoont nog steeds kristallen in de ochtendurine tijdens episodes van acute ziekte. Microscopisch onderzoek van de eerste ochtendurine heeft in perioden zonder ziekte geen kristallen aan het licht gebracht. De verhoudingen xanthine- en hypoxanthine-creatinine (mmol/mol) in de urine blijven echter verhoogd met respectievelijk 731 en 248. Herhaalde nierechografie is normaal.
Hereditaire xanthinurie is een autosomaal recessieve aandoening van het purinemetabolisme die zich meestal manifesteert met urolithiasis en in zeldzame gevallen nierfalen als gevolg van kristalnefropathie. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het XDH-gen op chromosoom 2p23, waardoor een tekort ontstaat aan het XDH-enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van hypoxanthine en xanthine tot urinezuur. Deficiëntie van XDH leidt tot een duidelijk verminderde productie van urinezuur en verhoogde xanthine- en hypoxanthinegehalten in plasma en urine (figuur 2). Een hoge renale klaring en extreme onoplosbaarheid bij elke fysiologische pH kan leiden tot neerslag van xanthine kristallen in de renale tubuli wat leidt tot kristallurie, hematurie, urorolithiasis, en in ernstige gevallen, nierfalen. Zuigelingen kunnen bovendien FTT en infecties van de urinewegen vertonen. Niermanifestaties kunnen zich op elke leeftijd voordoen, waarbij meer dan 50 procent zich voordoet bij kinderen jonger dan 10 jaar. Bij oudere patiënten kan accumulatie van xanthine in weefsels buiten de nieren leiden tot ulcera van de twaalfvingerige darm, myopathie of artropathie. Van ongeveer 20 procent van de patiënten is bekend dat zij asymptomatisch zijn. De incidentie lijkt hoger te zijn in mediterrane populaties en in het Midden-Oosten.
Cartoon van de route van het purinemetabolisme. DNA: Desoxyribonucleïnezuur; RNA: Ribonucleïnezuur; XDH: Xanthine dehydrogenase.
Xanthinurie wordt ingedeeld in twee typen op basis van de enzymdeficiëntie. Bij type I (OMIM 278300) is er een geïsoleerd tekort aan XDH, terwijl er bij type II (OMIM: 603592) sprake is van een bijkomend tekort aan het enzym aldehyde oxidase (AOX) dat verantwoordelijk is voor het metabolisme van allopurinol. De diagnose wordt gesteld door de aanwezigheid van kristallen, hoge xanthine- en hypoxanthinegehalten in de urine, lage serumurinezuurgehalten en een laag FeUA. Genetische tests zijn ook beschikbaar. Tot op heden zijn er in de Human Gene Mutation Database (HGMD®) zeven mutaties gerapporteerd die xanthinurie type 1 veroorzaken. Vier hiervan zijn nonsense of missense mutaties, twee zijn kleine deleties en één vormt een kleine insertie.
Xanthinurie kan ook worden geassocieerd met molybdeen cofactor deficiëntie (OMIM: 252150) waarbij naast XDH en AOX ook sulfietoxidase (SO) inactief is en wordt gekenmerkt door ernstige neurologische betrokkenheid. Molybdeen cofactor is essentieel voor de functie van het SO, XDH en AOX. De diagnose wordt gesteld op basis van hypourikemie, verhoogde xanthine- en S-sulfocysteïnespiegels in de urine.
Hereditaire xanthinurie wordt behandeld met een hoge vochtinname en een purinearm dieet. Alkaliniseren van de urine is niet effectief omdat xanthine onoplosbaar is bij elke fysiologische pH. De respons op de behandeling kan worden gecontroleerd met behulp van urinemicroscopie waarbij wordt gezocht naar kristallurie, en door periodieke controle van de uitscheiding van xanthine en hypoxanthine in de urine.