Discussie
Een groot aantal kruidengeneesmiddelen heeft effecten op het centrale zenuwstelsel en kan een nadelige invloed hebben op patiënten met epilepsie . Er zijn nieuwe aanvallen gemeld bij patiënten die CAM gebruiken, terwijl er geen andere oorzaak is gevonden. Wij rapporteren een geval van status epilepticus geassocieerd met de inname van borage olie. Borage (B. officinalis) olie wordt gebruikt voor de behandeling van depressie, ontstekingen, koorts en hoesten, hoewel deze toepassingen niet empirisch zijn getest. GLA, een meervoudig onverzadigd vetzuur, is het bestanddeel van bernagiezaadolie dat naar verluidt verantwoordelijk is voor de gunstige, met name ontstekingsremmende gezondheidseffecten. Borage olie producten bevatten meestal 20-27% GLA
Borage zaad olie is een belangrijke bron van gamma-linoleenzuur, C18:3(n-6), dat wordt omgezet in dihomo-gamma-linoleenzuur (DGLA) een precursor van een verscheidenheid van de 1-serie prostaglandines en 3-serie leukotriënen. Er wordt aangenomen dat GLA zijn therapeutische werking bij reumatologische en dermatologische aandoeningen uitoefent door de synthese van leukotriënen te remmen, wat leidt tot ontstekingsremmende en antitrombotische effecten. Boragezaadolie bevat naar schatting de hoogste hoeveelheden GLA: 23% in vergelijking met zwarte bessenzaadolie of teunisbloemolie, die beide ook bekende bronnen van GLA in kruidensupplementen zijn. Boragezaadolie bevat ook hoge concentraties (tot 35-38%) van LA, een ander omega-6 vetzuur, en een precursor van GLA in het normale vetzuurmetabolisme. Twee vermeende toxische kleine metabolieten van LA, leukotoxindiol (LTX), en isoleukotoxindiol (iLTX), kunnen het gevolg zijn van de activiteit van epoxidehydrolase op LA . In het normale vetzuurmetabolisme wordt LA omgezet in GLA door middel van een Δ6-desaturase in de snelheidslimiterende stap van het essentiële vetzuurmetabolisme. GLA wordt vervolgens omgezet in DGLA en vervolgens in arachidonzuur (AA). In een onderzoek met één enkele dosis radioactief gelabeld LA-metabolisme bij gezonde proefpersonen was het percentage LA dat als AA werd teruggewonnen zeer laag (0,05% van de radioactief gelabelde dosis).
In ons literatuuronderzoek naar effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS) die verband houden met GLA of LA, vonden we slechts twee rapporten waarin in totaal vijf gevallen werden beschreven van door GLA veroorzaakte aanvallen. Drie patiënten met schizofrenie ontwikkelden EEG-bevestigde temporale kwab epilepsie na het starten van de behandeling met teunisbloemolie. Alle patiënten verbeterden na het staken van de teunisbloemolie en het instellen van carbamazepinebehandeling. Gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen werden beschreven bij twee andere schizofrene patiënten na het begin van de behandeling met teunisbloemolie. Echter, een recente studie heeft deze twee eerdere reeksen in twijfel getrokken. Opgemerkt moet worden dat in alle vijf gevallen teunisbloemolie werd gebruikt in plaats van Borage-olie, die door onze patiënt werd gebruikt. Borage olie kan de aanvalsdrempel verlagen, hoewel sommige studies anti-epileptische effecten van de vetzuren GLA en LA rapporteren. Het onderzoek op dit gebied is gemengd en er kunnen dus geen zekere conclusies worden getrokken. Deze kruidenpreparaten kunnen het best worden vermeden door epilepsiepatiënten, tenminste totdat deze kwestie is opgehelderd.
In een onderzoek naar de toxiciteit van LA toonden de twee mono-epoxidemetabolieten (LTX-diol en iLTX-diol), die het gevolg zijn van de werking van epoxidehydrolase in plaats van Δ6-saturase, significante cytotoxische effecten in een aantal in vitro en in vivo testsystemen. Cytotoxische mechanismen waren onder meer: verminderd mitochondriaal zuurstofverbruik en verlies van cellulair membraanpotentiaal. Effecten op de organen waren onder meer ontspanning van de gladde spieren (varkensmaag), op ARDS gelijkende longschade (ratten), en verminderde hartfunctie (honden). Bovendien kunnen meervoudig onverzadigde vetzuren in cellen en weefsels worden geoxideerd tot zuurstofrijke α,β-onverzadigde aldehyden. Deze vermeende toxinen zijn betrokken bij een aantal pathologische aandoeningen, waaronder chronische ontsteking, neurodegeneratie en kanker. Hun rol bij epileptische aanvallen is onduidelijk.
Analyse van een bloedmonster verkregen bij opname van onze patiënt toonde een verhoogde concentratie van GLA (1.165 μmol/L) maar een laag niveau van LA (871 μmol/L). Referentiebereiken (>18 jaar oud) voor essentiële vetzuuranalyses geven een bereik van 16-150 μmol/L voor GLA en 2.270-3.850 μmol/L voor linolzuur. (Informatie verstrekt met dank aan Mayo Medical Laboratories, Rochester, MN, USA).
In een studie van de essentiële vetzuurgehalten bij normale controles (n = 31), astma/allergische rhinitis-patiënten (n = 35) en atopische dermatitis-patiënten (n = 35), bedroegen de LA-controleniveaus 2.902,65 ± 742,25 μmol/L en de GLA-controleniveaus 22,07 ± 15,65 μmol/L. In een andere studie naar de farmacokinetiek van gamma-linoleenzuur bij gezonde vrijwilligers na inname van teunisbloemolie werden LA- en GLA-spiegels gevonden van respectievelijk 327,3 ± 155,2 μg/ml (1167,0 ± 553,4 μmol/L) en 11,4 ± 9,7 μg/ml (40,9 ± 34,8 μmol/L). Bij onze patiënt daarentegen bedroegen de niet voor vetzuren gecorrigeerde concentraties van LA en GLA 244 μg/ml (871 μmol/L) en 324 μg/ml (1.163 μmol/L).
De redenen voor de niet-detectie in CSF bij onze patiënt kunnen methodologische beperkingen zijn, vermindering van de GLA en LA concentraties als gevolg van een vertraging in de lumbaalpunctie (die plaatsvond 2 dagen na het bloedmonster dat werd geanalyseerd voor GLA en LA) en de mogelijkheid dat een niet gemeten toxische metaboliet van GLA of LA (zoals een zuurstofrijk α,β-onverzadigd aldehyde of diol) aanwezig was in CSF in grotere hoeveelheid in vergelijking met GLA of LA. GLA en LA zijn, samen met een groot aantal andere meervoudig onverzadigde vrije vetzuren (palmitinezuur, oliezuur, myristinezuur), aanwezig in normale CSF: een studie van traumatisch hersenletsel en gezonde controles vond een gemiddelde concentratie van LA in ruggenmergvloeistof van 356 μmol/L (foutenbereik niet vermeld) bij controles. De aanwezigheid van detecteerbare niveaus van meervoudig onverzadigde vrije vetzuren in CSF bij gezonde individuen suggereert methodologisch falen als de meest waarschijnlijke verklaring voor de niet-detecteerbare concentraties van GLA en LA in die matrix bij onze patiënt.
De inname van bernagiezaadolie verklaart waarschijnlijk de hoge bloedspiegel van GLA die bij onze patiënt werd gedetecteerd. In een normaal vetzuurmetabolisme wordt LA uit de voeding omgezet in GLA door middel van Δ6-saturase. Exogene GLA, bijvoorbeeld uit de inname van bernagiezaadolie, zou deze snelheidsbeperkende stap omzeilen en kunnen leiden tot het zeer hoge niveau van GLA (in verhouding tot LA) dat bij onze patiënt werd gevonden. De LA-concentratie bij onze patiënt bleek lager te zijn dan de LA-concentraties die werden gevonden bij controlepersonen tijdens een atopische dermatitis-GLA behandelingstest en in een farmacokinetische studie van GLA-metabolisme. Andere verklaringen voor de hoge niveaus van GLA en lage niveaus van LA die bij onze patiënte werden aangetroffen, zouden uniek kunnen zijn voor het product dat zij heeft ingenomen. Helaas is het kruidenpreparaat waarmee onze patiënte begon nooit teruggevonden, zodat een analyse van het gehalte aan GLA en LA niet kon worden uitgevoerd. Een bereidingsfout of een andere formuleringsfout zou ertoe kunnen hebben geleid dat een te hoge dosis GLA werd toegediend. Het hoge gehalte aan GLA dat bij onze patiënte werd gevonden, de nabijheid van haar consumptie van bernagiezaadolie 1 week voordat haar aanvallen zich ontwikkelden, en de beperkte case series die in de literatuur worden beschreven van aanvallen in de temporale kwab die zich ontwikkelden na toediening van GLA, suggereren dat consumptie van bernagiezaadolie in verband werd gebracht met de ziekte van onze patiënte, hetzij door het direct veroorzaken, hetzij door het ontmaskeren van een niet gediagnosticeerde aanvalsstoornis. Het is evenzeer mogelijk dat een nog niet geïdentificeerd toxine in B. officinalis verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de ontwikkeling van aanvallen, hetzij na overmatige inname van borage olie, of misschien in een subgroep van mensen die het therapeutisch gebruiken.
We hebben geprobeerd om van haar man een volledige lijst te krijgen van de supplementen die de patiënte gebruikte. Bij het ontwaken uit de pentobarbital-geïnduceerde coma, was het moeilijk voor de patiënte om aanvullende informatie te verstrekken als gevolg van geheugenstoornissen op korte termijn. Twee van haar supplementen, co-enzym Q10 en L-carnitine zijn zelden in verband gebracht met toevallen, maar niet van de temporale kwab variëteit. Het is mogelijk dat een niet vermeld supplement heeft bijgedragen aan haar ziekte, hetzij direct, hetzij via een interactie met de borage olie.
Extensief klinisch onderzoek bij onze patiënte heeft geen andere infectieuze of toxicologische oorzaak van haar aanvallen kunnen vinden. Als er al iets is, dan is ons geval een illustratie van de onzekerheden rond het gebruik van kruiden en CAM en van de klinische en analytische uitdagingen waarvoor de medisch toxicoloog zich gesteld ziet bij het benaderen van een mogelijk geval van vergiftiging door een plant of kruid.