Preventie en behandeling van been- en voetzweren bij Diabetes Mellitus

Definitie

Een ulcus wordt gedefinieerd als een afbraak van de huid die zich kan uitbreiden tot het onderhuidse weefsel of zelfs tot het niveau van spieren of botten. Deze laesies komen vaak voor, vooral aan de onderste ledematen. Been- en voetulcera hebben vele oorzaken die hun karakter verder kunnen bepalen.

Terug naar boven

Prevalentie

De prevalentie van beenulcera is ongeveer 1% tot 2%, en is iets hoger bij de oudere volwassen bevolking.1 Veneuze ulcera zijn de meest voorkomende vorm van beenulcera, en vertegenwoordigen bijna 80% van alle ulcera aan de onderste ledematen.2 De piekprevalentie ligt tussen de 60 en 80 jaar.3 Ongeveer een derde van de patiënten met chronische veneuze insufficiëntie ontwikkelt een veneus ulcus voor de leeftijd van 40 jaar.2 Bovendien kunnen veneuze ulcera lang aanhouden en zijn ze geassocieerd met een hoge recidiefkans, wat bijdraagt aan hun prevalentie.

Ulceraties geassocieerd met diabetes zijn de meest voorkomende oorzaak van voetulcera. De meeste van deze ulcera zijn een direct gevolg van gevoelsverlies als gevolg van perifere neuropathie.

Bijna 15% van de mensen met diabetes zal tijdens hun leven een voetulcus ontwikkelen.4 De meeste amputaties van onderste ledematen in de Verenigde Staten worden voorafgegaan door een voetulcus.5

Aderlijke ulcera zijn goed voor 10% tot 20% van de ulcera aan de onderste ledematen. Andere oorzaken van ulceraties aan de onderste ledematen zijn ongebruikelijk. Veel ulcera kunnen een gemengde oorzaak hebben, waarbij bij dezelfde patiënt twee of meer factoren aanwezig zijn die tot ulceratie leiden. We richten ons op de meest voorkomende oorzaken van ulceratie.

Terug naar boven

Pathofysiologie

Neurotrofische ulcera

De ontwikkeling van neurotrofische voetulcera bij patiënten met diabetes mellitus heeft verschillende componenten, waaronder neuropathie, biomechanische druk, en vasculaire toevoer. Perifere neuropathie is duidelijk de dominante factor in de pathogenese van diabetische voetulcera.

De neuropathie geassocieerd met diabetes is een distale symmetrische sensorimotorische polyneuropathie. Er is een duidelijke correlatie tussen de aanwezigheid van hyperglykemie en de ontwikkeling van neuropathie. Het mechanisme waardoor dit gebeurt is weliswaar uitvoerig bestudeerd, maar wordt nog steeds onderzocht. Veel aandacht is uitgegaan naar de polyolroute. Deze route kan resulteren in de afzetting van sorbitol in de perifere zenuwen. Bovendien kunnen zuurstofradicalen worden geproduceerd, die tot zenuwbeschadiging kunnen bijdragen. Vaatziekten in de zenuwvoerende vaten kunnen bijdragen tot neuropathie. Meer recent is gesteld dat een verhoogde gevoeligheid voor compressie bij diabetespatiënten bijdraagt aan de ontwikkeling van neuropathie.6

De sensorische component van de neuropathie resulteert in een verminderd vermogen om pijn waar te nemen van vreemde voorwerpen, trauma, of gebieden van verhoogde druk op de voet. Verlies van gevoel in combinatie met trauma of verhoogde druk draagt bij aan huidafbraak, vaak gepaard gaand met ulcusvorming op de plaats van druk.

De motorische component van neuropathie kan leiden tot atrofie van de intrinsieke musculatuur van de voet, resulterend in digitale contracturen en gebieden van verhoogde druk op de plantaire voet. Daarnaast kan zwakte van de musculatuur van het voorste been bijdragen aan equinusdeformiteit met onvoldoende dorsaalflexie bij het enkelgewricht, wat leidt tot verhoogde plantaire druk in de voorvoet.

Autonomische neuropathie kan optreden, met verlies van sympatische tonus en arterioveneuze shunting van bloed in de voet. Ook de zweetklieren kunnen worden aangetast; de daaruit voortvloeiende anhidrosis leidt tot een droge, gebarsten huid en maakt de huid vatbaar voor afbraak.

Er is een duidelijk verband tussen diabetes en een verhoogd risico op de ontwikkeling van atherosclerose en perifeer vaatlijden. De kans hierop is groter bij rokers. Dit is geen microvasculaire maar een macrovasculaire aandoening, voornamelijk van de infrageniculaire (tibiale en peroneale arteriën) vaten, met sparing van de vaten in de voet. Ischemie kan daarom tenminste gedeeltelijk bijdragen aan het ontstaan of voortbestaan van voetulcera bij diabetische patiënten.

Veneuze ulcera

Veneuze ulceratie is het uiteindelijke gevolg van veneuze hypertensie. Dit heeft meerdere oorzaken, maar de meest voorkomende oorzaak is veneuze valvulaire incompetentie of insufficiëntie, die aangeboren of verworven kan zijn. Een falende veneuze of spierpomp of veneuze obstructie kunnen ook bijdragen tot veneuze hypertensie. Het eindresultaat is de overdracht van verhoogde veneuze druk van het diepe naar het oppervlakkige systeem van de venen, met lokale effecten die leiden tot ulceratie. Hoewel wordt aangenomen dat veneuze hypertensie een dominante rol speelt bij de ontwikkeling van ulceratie, zijn er meerdere hypothesen die de directe oorzaak van ulceratie proberen te verklaren.

De fibrine manchet theorie, voorgesteld door Browse en collega’s,7 stelt dat als gevolg van verhoogde veneuze druk, fibrinogeen uit de capillairen lekt. Dit resulteert in de vorming van pericapillaire fibrine-manchetten die als barrière dienen voor de diffusie van zuurstof en voedingsstoffen. Deze theorie heeft aan belang ingeboet als enige oorzaak, omdat fibrine waarschijnlijk niet zo’n belangrijke barrière voor diffusie vormt als eerder werd aangenomen.

Het vastzetten van witte cellen aan capillair endotheel is een andere hypothese. Veneuze hypertensie resulteert in een verminderde doorstroming in de haarvaten, wat resulteert in de ophoping van witte cellen. Deze witte cellen kunnen dan proteolytische enzymen vrijgeven, alsook de weefseloxygenatie verstoren.8

Een andere hypothese over het insluiten van witte cellen is voorgesteld. Volgens deze hypothese lekken door veneuze hypertensie verschillende macromoleculen in de lederhuid en worden groeifactoren ingesloten. Deze groeifactoren zijn dan niet beschikbaar voor herstel van beschadigd weefsel.9

Arteriële zweren

Atherosclerose is de meest voorkomende oorzaak van perifere arteriële occlusieve aandoeningen. Deze treft vooral de oppervlakkige femorale en popliteale vaten, waardoor de bloedstroom naar de onderste ledematen vermindert. Wanneer de ischemie ernstig genoeg is, ontstaat ulceratie.

Thromboangiitis obliterans (ziekte van Buerger) is een inflammatoire segmentale trombotische aandoening van de middelgrote en kleine vaten van de extremiteiten die gewoonlijk met roken in verband wordt gebracht. Dit is een oorzaak van perifeer vaatlijden en ulceratie.

Atheroembolie kan perifeer arterieel occlusie veroorzaken wanneer proximale plaques afbreken en zich distaal verplaatsen. Dit wordt cholesterolembolie of blauwe-teensyndroom genoemd.

Terug naar boven

Tekenen en symptomen

Veneuze ulcera

Patiënten met veneuze ulcera kunnen klagen over vermoeide, gezwollen, pijnlijke benen. Deze ulcera kunnen pijnlijk zijn, maar niet zo ernstig als die bij ischemische ulcera. De benen zijn meestal oedemateus, vaak met hyperpigmentatie van de onderbenen door chronische veneuze stase. De huid rond het ulcus is gehyperpigmenteerd. Deze ulcera bevinden zich meestal op of nabij de malleoli, meestal het distale mediale been. De randen van de ulcera zijn onregelmatig, met een ondiepe basis. Lipodermatosclerose kan aanwezig zijn, een aandoening van de huid waarbij deze geïndureerd en fibrotisch wordt in een circumferentieel patroon, lijkend op een omgekeerde champagnefles.

Neurotrofe ulcera

Als neuropathie de onderliggende oorzaak van ulceratie is, klagen veel patiënten bij presentatie over branderigheid, tintelingen, of gevoelloosheid van de voeten. Het ulcus bevindt zich meestal op de plantaire voet, meestal onder de grote teen of het hoofd van het eerste middenvoetsbeentje. Door de druk is het vaak omgeven door een rand van hyperkeratotisch weefsel, dat zelfs het ulcus kan bedekken en de illusie kan wekken dat het ulcus genezen is, terwijl dat in feite niet het geval is. Geïnfecteerde ulcera kunnen gepaard gaan met cellulitis, lymfangitis, adenopathie, calor, oedeem, vieze geur, en purulente drainage. Systemische symptomen zoals koorts en rillingen kunnen hiermee samenhangen, maar zijn vaak afwezig, zelfs in de aanwezigheid van een ernstige infectie. Er kan vervorming van de voet zijn of prominente drukgebieden geassocieerd met het ulcus.

Arteriële ulcera

Arteriële ulcera zijn bijna altijd pijnlijk. Patiënten kunnen last hebben van claudicatio intermittens, pijn in de ledematen of billen bij activiteit, die verlicht wordt door rust. Als de occlusie ernstig genoeg is, kan er zelfs in rust pijn zijn. Een bekende klacht is pijn in de benen als men ’s nachts in bed ligt, die verlicht wordt door de benen aan de zijkant van het bed te laten bungelen. Lichamelijk onderzoek toont verminderde of afwezige pulsen in de onderste extremiteit, trofische veranderingen in de huid, verminderde haargroei, en nagels die verdikt of geribbeld kunnen zijn. De huid kan glanzend, glad en koel zijn en een bleekheid of een rood-blauwe verkleuring vertonen. De ulcera hebben een voorkeur voor het laterale aspect van het been, de hiel, de distale aspecten van de vingers, het mediale aspect van het eerste middenvoetsbeentje en het laterale aspect van het vijfde middenvoetsbeentje. Het ulcus zelf heeft vaak een droge, donkere basis van eschar. Gangreen kan aanwezig zijn. De laesies zijn vaak uitgestanst, met een goed afgebakende grens.

Terug naar boven

Diagnose

Nauwkeurige diagnose is de basis van ulcuszorg. Een verkeerde diagnose kan resulteren in een verkeerde behandeling, met uitblijvende genezing, en kan zelfs verwoestende gevolgen hebben. Veneuze ulcera worden bijvoorbeeld behandeld met compressie. Als een ischemisch ulcus ten onrechte wordt gediagnosticeerd als een veneus ulcus en wordt behandeld met compressie, kan er een verdere progressie van ischemie in het aangetaste ledemaat optreden.

In de regel zijn de anamnese en het lichamelijk onderzoek de primaire middelen om de juiste diagnose te stellen. De eerder beschreven tekenen en symptomen stellen de arts in staat de juiste diagnose te stellen voor de meest voorkomende typen ulcera. Bij atypische ulcera kan nader onderzoek of doorverwijzing naar een specialist noodzakelijk zijn. Langdurige ulcera kunnen een biopsie vereisen om maligniteit uit te sluiten.

Diabetici moeten worden getest op neuropathie. Trillingstesten kunnen worden uitgevoerd met een 128-Hz stemvork op het dorsum van de grote teen. De achillespees- en patellareflexen moeten worden onderzocht. De respons op deze tests is verminderd bij neuropathie. De eenvoudigste en meest doeltreffende manier om neuropathie op te sporen is echter onderzoek met een 10-g monofilament. Het onvermogen om het monofilament te detecteren wanneer het onder de koppen van de middenvoetsbeentjes of de vingers wordt aangebracht, is een aanwijzing voor neuropathie. Een patiënt met een voorgeschiedenis van neuropathie die klaagt over nieuw ontstane pijn in de extremiteit moet zich zorgen maken over een pathologisch proces, zoals infectie of neuropathische artropathie van Charcot.

Een goede vasculaire beoordeling is van cruciaal belang voor de evaluatie van de diabetische voet. Vasculair onderzoek, inclusief palpatie van de dorsalis pedis en tibialis posterior pulsen, alsmede een algemene inspectie van de extremiteiten, moeten worden uitgevoerd. Patiënten met aanwijzingen voor ischemie moeten verder worden onderzocht met vasculair onderzoek. Een uitstekend instrument is de enkel-brachiale index (ABI), die wordt bepaald door de hoogste systolische druk van de anterieure tibiale of posterieure tibiale vaten te delen door de hoogste systolische brachiale druk. De druk in de enkel wordt bepaald met behulp van een Doppler-sonde; een uitslag van 1,0 tot 1,1 is normaal. Waarden lager dan 1,0 zijn abnormaal en wijzen op een verminderde perfusie van de onderste extremiteit. Mediale verkalking van de tibiale vaten, die vaak voorkomt bij diabetici, kan de druk in de enkel ten onrechte verhogen. De teendruk bij dergelijke patiënten geeft de perfusie nauwkeuriger weer. Segmentale drukbepaling, pulsvolume opnames, duplex scanning, transcutane zuurstofdiffusie, contrastangiografie, en magnetische resonantie angiografie zijn andere vasculaire onderzoeken die perfusie kunnen beoordelen.

Alle ulcera moeten worden beoordeeld op mogelijke infectie. Geïnfecteerde ulcera kunnen ledemaat- en zelfs levensbedreigend zijn. Naast de eerder genoemde tekenen, moet de ulcusbasis worden geïnspecteerd. Diabetische voet ulcera moeten worden gesondeerd, omdat ze vaak een kanaal onder de huid onthullen dat een abces kan herbergen. Daarnaast kan sonderen de diepte van het ulcus bepalen. Grayson en medewerkers10 hebben een positief voorspellende waarde van 89% gevonden wanneer een ulcus tot op botdiepte wordt gesondeerd. Leukocytose kan aanwezig zijn, maar is vaak afwezig bij diabetische patiënten. De erytrocyten sedimentatie snelheid is vaak verhoogd in geïnfecteerde ulcera, en waarden hoger dan 70 mm/uur zouden de verdenking voor osteomyelitis moeten verhogen. Diepe weefselkweek of purulentie is nuttig bij het vaststellen van de microbiologie van de infectie. Oppervlakkige uitstrijkjes van de sinuskanalen zijn onbetrouwbaar. Een botkweek is de definitieve methode om de diagnose osteomyelitis te stellen.

Wanneer een botinfectie wordt vermoed, moeten röntgenfoto’s worden genomen. De films moeten worden geïnspecteerd op gas in de weefsels. Tekenen van osteomyelitis zijn periosteale reactie, osteopenie en corticale erosie. Helaas treden deze verschijnselen pas laat op, omdat ongeveer 50% van het bot vernietigd moet zijn voordat osteomyelitis radiografisch zichtbaar is. Een botscan en magnetische resonantie beeldvorming (MRI) zijn andere nuttige middelen om de diagnose botinfectie vast te stellen.

Terug naar het begin

Behandeling

veneuze ulcera

Wanneer we spreken over een ulcus aan de onderste extremiteit, is preventie de beste behandeling. Behandeling van oedeem moet worden ingesteld vóór de ontwikkeling van ulceratie. Mechanische therapie is de gouden standaard voor de behandeling van veneuze insufficiëntie. Drie- tot viermaal daags de benen gedurende 30 minuten boven het hart brengen kan oedeem verminderen en de cutane microcirculatie verbeteren.11 De benen ’s nachts tijdens het slapen omhoog brengen vermindert ook de zwelling.

Compressiekousen zijn de belangrijkste methode voor oedeembeheersing, vooral bij de actieve patiënt. Deze methoden vormen ook de steunpilaar van de behandeling wanneer zich een veneus ulcus ontwikkelt. Het gebruik van compressiekousen bij patiënten die zich aan de voorschriften houden, verhoogt de genezingskans van het ulcus en vermindert de kans op herhaling.12 Van compressietherapie wordt aangenomen dat het een positief effect heeft op veneuze ulcera door de fibrinolyse te verhogen, veneuze hypertensie te verminderen en de cutane microcirculatie te verbeteren. Kousen met een druk van 30 tot 40 mm Hg worden meestal gebruikt in de setting van veneuze ulceratie. Meerlaagse compressieverbanden zijn ook effectief bij het verminderen van oedeem. Compressie mag in het algemeen niet worden toegepast bij perifeer arterieel vaatlijden of niet-gecompenseerd congestief hartfalen.

Hoewel compressietherapie de sleutel is tot de behandeling van veneuze ulcera, hebben sommige patiënten aanvullende therapie nodig om de genezing van het ulcus te bereiken. Bovendien hebben sommige patiënten veneuze ulcera in combinatie met arteriële occlusieve aandoeningen, waardoor overmatige compressietherapie een gevaarlijke interventie wordt. In deze gevallen wordt soms farmacologische therapie toegepast.

Pentoxifylline heeft de genezing van veneuze ulcera verbeterd, met en zonder compressietherapie.13 Uit een dubbelblind, gerandomiseerd, klinisch onderzoek onder 20 patiënten die werden behandeld met 300 mg aspirine per dag, bleek dat de met aspirine behandelde groep een significant betere afname van de ulcusgrootte had.14

Diuretica kunnen voor korte tijd worden gebruikt in gevallen van ernstig oedeem. Veneus oedeem is moeilijk te mobiliseren met diureticumtherapie, zodat bij langdurig gebruik volumedepletie kan optreden.

Neurotrofe ulcera

Neuropathie is de toegangspoort tot de ontwikkeling van voetulcera bij diabetespatiënten. Het is aangetoond dat intensieve behandeling van de bloedglucoseconcentratie het begin van perifere neuropathie vertraagt en de progressie ervan vertraagt.15 Het is daarom van cruciaal belang dat patiënten met of met een verhoogd risico op voetulceratie een passend beheer van de glucoseconcentratie krijgen van hun huisarts of endocrinoloog. Regelmatige screening op de ontwikkeling van neuropathie, intensieve podotherapeutische zorg en aangepast schoeisel kunnen allemaal het risico op voetulceratie verminderen.16 Als zich eenmaal ulceratie ontwikkelt, moet de behandeling gericht zijn op drukontlasting, débridement en behandeling van infectie.

Total contact casting is de gouden standaard voor het ontlasten van de diabetische voet. Het gips kan niet worden verwijderd, wat het risico vermindert dat de patiënt niet aan de drukontlasting voldoet. Het aanbrengen van gips is technisch veeleisend en mag alleen met zorg en deskundigheid worden toegepast. Het mag niet worden gebruikt in de aanwezigheid van infectie of overmatige drainage. Afneembare gipsverbandapparaten worden vaak gebruikt om de diabetische voet te ontlasten in plaats van het totale contactgips. Omdat het apparaat verwijderbaar is, kan de wond dagelijks worden gecontroleerd en kan het worden gebruikt in geval van infectie. Ook kan de patiënt het apparaat tijdens het slapen en baden verwijderen. Omdat dit hulpmiddel verwijderbaar is, is het succes ervan echter afhankelijk van de therapietrouw van de patiënt.

Wonddebridement verwijdert niet-levensvatbaar weefsel dat, als het in de wond achterblijft, infectie kan bevorderen. Hyperkeratotisch weefsel dat de druk op de plantaris verhoogt, wordt ook verwijderd. Ontbinding kan de genezing bevorderen door een chronische wond om te zetten in een acute wond. Bloedplaatjes aggregeren in de gedebrideerde wond, waardoor de ontstekingsfase van de wondgenezing in gang wordt gezet.

Hantering van infectie is het meest kritische aspect van de behandeling van de diabetische voet. Geïnfecteerde voetulcera zijn vaak ledemaat- of zelfs levensbedreigend. Infecties moeten empirisch worden behandeld totdat de testresultaten beschikbaar zijn. Cefazolin en beta-lactamaseremmers zijn effectieve empirische middelen voor dergelijke infecties. Definitieve therapie kan dan worden ingesteld wanneer kweek- en gevoeligheidsresultaten zijn verkregen. Incisie en drainage moeten worden uitgevoerd wanneer een diepe infectie of abces aanwezig is. Wanneer osteomyelitis aanwezig is, is antibiotische therapie in combinatie met chirurgisch débridement, met verwijdering van geïnfecteerd bot, over het algemeen noodzakelijk.

Arteriële ulcera

In geval van arteriële ulcera moet een specialist op het gebied van vasculaire geneeskunde of chirurgie worden geraadpleegd. Er moet worden bepaald of de patiënt in aanmerking komt voor een perifere revascularisatieprocedure. Interventieradiologen voeren ook minder invasieve vasculaire procedures uit, die de perifere bloedstroom kunnen verhogen. Zonder voldoende weefseloxygenatie zullen deze wonden niet genezen. Weefsel dat geïnfecteerd of gangreen is, moet worden verwijderd, waardoor vaak gedeeltelijke amputatie nodig is. Vaatconsultatie is nodig om het juiste niveau van amputatie te bepalen wanneer dat nodig is.

Wondverzorging

In het algemeen moeten wonden schoon en vochtig worden gehouden om granulatie te bevorderen en infectie te voorkomen. Er is een breed scala aan wondverzorgingsproducten en verbandmiddelen beschikbaar dat buiten het bestek van deze bespreking valt. Artsen vertrouwen vaak ten onrechte alleen op een topische therapie om een wond te genezen. Benadrukt moet worden dat in de meeste gevallen de naleving van de eerder uiteengezette beginselen en niet wat er op de wond wordt aangebracht tot een succesvol resultaat zal leiden. Wonden die resistent zijn tegen genezing, kunnen echter baat hebben bij de vele beschikbare wondverzorgingsmodaliteiten. Topische groeifactoren, negatieve druk wondtherapie, levende huidequivalenten en zilvergeïmpregneerde verbanden behoren tot de vele adjunctieve therapieën die beschikbaar zijn voor ulcusverzorging, met name voor de specialist.

Terug naar boven

Conclusie

De evaluatie en behandeling van de meest voorkomende typen been- en voetulcera zijn besproken. De gepresenteerde algemene principes kunnen worden gebruikt om de meeste been- en voetulcera met succes te behandelen. Echter, wanneer een wond atypisch is in presentatie of niet reageert op conventionele therapie, moeten artsen een lage drempel hebben om door te verwijzen naar een specialist.

Terug naar boven

Samenvatting

• Leg- en voetulcera bij diabetespatiënten hebben drie veelvoorkomende onderliggende oorzaken: veneuze insufficiëntie, perifere neuropathie (neurotrofische ulcera), of perifeer arterieel occlusief vaatlijden.
• De locaties van de ulcera en de bijbehorende klinische bevindingen, zoals oedeem, eelt of verminderde pulses, helpen bij het karakteriseren van de overheersende oorzaak van een ulcus. Zorgvuldig onderzoek van de vasculaire en neuropathische status is echter belangrijk voor een goede behandeling.
• Beheersstrategieën omvatten compressietherapie (veneuze ulcera), ontlastende behandelingen (neurotrofe ulcera), en mogelijk arteriële revascularisatie.
• Infectie in een ulcus draagt bij aan het risico op ongunstige uitkomsten en kan worden behandeld met lokale en systemische therapie.

National Practice Guidelines

• American College of Foot and Ankle Surgeons. http://www.acfas.org/HealthcareCommunity/Content.aspx?id=330
• National Guideline Clearinghouse. Klinische richtlijnen voor type 2 diabetes. Preventie en behandeling van voetproblemen, 2008.
• National Guideline Clearinghouse. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections, 2008.

Terug naar boven

Suggested Readings

• American Diabetes Association. Consensus development conference on diabetic foot wound care. 7-8 april 1999, Boston, MA Adv Wound Care. 1999, 12: 353-361.
• Aszmann OC, Kress KM, Dellon AL. Resultaten van decompressie van perifere zenuwen bij diabetici: Een prospectief, geblindeerd onderzoek. Plast Reconstr Surg. 2000, 106: 816-822.
• Browse NL, Burnand KG. De oorzaak van veneuze ulceratie. Lancet. 1982, 2: 243-245.
• Gonsalves CF. Veneuze beenulcera. Techniques in vascular and interventional radiology. 2003, 6: 132-136.
• Grayson ML, Gibbons GW, Balogh K, et al: Probing to bone in infected pedal ulcers. JAMA. 1995, 27: 721-723.
• Mayberry JC, Moneta GL, Taylor LM, Porter JM. Fifteen-year results of ambulatory compression therapy for chronic veneous ulcers. Chirurgie. 1991, 109: 575.
• Mekkes JR, Loots MAM, Van Der Wal AC, Bos JD. Oorzaken, onderzoek en behandeling van beenulceratie. Br J Dermatol. 2003, 148: 388-401.
• Pecoraro RE, Reiber GE, Burgess EM. Pathways to diabetic limb amputation: Basis voor preventie. Diabetes Care. 1990, 13: 513-521.
• Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA. 2005, 293: 217-228.
• The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993, 329: 977-986.