Mutaties in het ATXN3-gen veroorzaken SCA3. Het ATXN3-gen geeft instructies voor het maken van een enzym genaamd ataxine-3, dat in cellen in het hele lichaam wordt aangetroffen. Ataxin-3 is betrokken bij een mechanisme genaamd het ubiquitine-proteasoom systeem dat overtollige of beschadigde eiwitten vernietigt en verwijdert. Het molecuul ubiquitine wordt gehecht (gebonden) aan onnodige eiwitten, waardoor ze in de cellen worden afgebroken (gedegradeerd). Ataxin-3 verwijdert de ubiquitine van deze ongewenste eiwitten net voordat ze worden afgebroken, zodat de ubiquitine opnieuw kan worden gebruikt. Onderzoekers denken dat ataxine-3 ook betrokken kan zijn bij het reguleren van de eerste fase van eiwitproductie (transcriptie
).
Bij de ATXN3-genmutaties die SCA3 veroorzaken, is een DNA-segment betrokken dat bekend staat als een CAG trinucleotide repeat. Dit segment bestaat uit een reeks van drie DNA-bouwstenen (cytosine, adenine en guanine) die meerdere malen op een rij voorkomen. Normaal wordt het CAG-segment 12 tot 43 keer herhaald binnen het gen. De meeste mensen hebben minder dan 31 CAG herhalingen. Bij mensen met SCA3, wordt het CAG-segment meer dan 50 keer herhaald. Mensen met 44 tot 52 CAG herhalingen worden beschreven als mensen met een “intermediaire herhaling”. Deze mensen kunnen al dan niet SCA3 ontwikkelen. Bij mensen met 75 of minder herhalingen treden de eerste verschijnselen van SCA3 pas op middelbare leeftijd op, terwijl bij mensen met ongeveer 80 herhalingen de verschijnselen meestal al op tienerleeftijd optreden.
Een toename van de lengte van het CAG-segment leidt tot de productie van een abnormaal lange versie van het ataxine-3 enzym, dat zich in de verkeerde driedimensionale vorm vouwt. Dit niet-functionele ataxin-3 enzym kan geen ubiquitine verwijderen van eiwitten die niet langer nodig zijn. Het resultaat is dat deze ongewenste eiwitten, samen met ubiquitine en ataxin-3, samenklonteren tot klonters (aggregaten) in de celkern. Het is onduidelijk hoe deze aggregaten de celfunctie beïnvloeden, omdat ze zowel in gezonde cellen worden aangetroffen als in cellen die afsterven.
Zenuwcellen (neuronen) en andere typen hersencellen worden het meest aangetast door mutaties in het ATXN3-gen. SCA3 wordt geassocieerd met celdood in het deel van de hersenen dat verbonden is met het ruggenmerg (de hersenstam), het deel van de hersenen dat betrokken is bij de coördinatie van bewegingen (het cerebellum), en andere gebieden van de hersenen. Deze aandoening gaat ook gepaard met het afsterven van neuronen in het ruggenmerg. Na verloop van tijd veroorzaakt het verlies van cellen in de hersenen en het ruggenmerg de tekenen en symptomen die kenmerkend zijn voor SCA3.