DOPAMINE PRODUCTION AND METABOLISM
Dopamine wordt gesynthetiseerd uit het aminozuur tyrosine. Tyrosine wordt omgezet in DOPA door het enzym tyrosinehydroxylase.
DOPA wordt omgezet in dopamine (DA) door het enzym DOPA-decarboxylase (DOPADC).
Dopamine wordt via de vesiculaire monoaminetransporter (VMAT2) in synaptische vesikels verpakt en opgeslagen totdat het in de synaps vrijkomt.
Dopaminereceptoren:
Wanneer dopamine vrijkomt tijdens de neurotransmissie, werkt het in op 5 typen postsynaptische receptoren (D1-D5).
Er bestaat een negatief terugkoppelingsmechanisme via de presynaptische D2-receptor, die de afgifte van dopamine uit het presynaptische neuron regelt.
Dopamine-afbraak
Een teveel aan dopamine wordt ook door de Dopamine-transporter (DAT) uit de synaps ‘opgedweild’ en via VMAT2 in de blaasjes opgeslagen.
Dopamine wordt afgebroken door monoamine-oxidase A (MAO-A), MAO-B en catechol-o-methyltransferase (COMT).
Leerpunten:
- Tyrosinehydroxylase is de snelheidsbeperkende stap in de aanmaak van dopamine. De expressie ervan is significant verhoogd in de substantia nigra van schizofreniepatiënten in vergelijking met normale gezonde proefpersonen.
- Carbidopa is een perifere DOPA-decarboxylase remmer die gelijktijdig met levodopa wordt toegediend. Carbidopa verhindert de omzetting van levodopa in dopamine in de periferie, waardoor meer levodopa de bloed-hersenbarrière kan passeren om te worden omgezet in dopamine voor het therapeutische effect.
- Methamfetamine verhoogt de extracellulaire dopamine door een wisselwerking met de vesiculaire monoaminetransporter-2 (VMAT2) om de dopamine-opname te remmen en de dopamine-afgifte uit synaptische blaasjes te bevorderen, waardoor het cytosolische dopamine toeneemt dat beschikbaar is voor omgekeerd transport door de dopaminetransporter (DAT).
- Valbenazine, een zeer selectieve VMAT2-remmer, is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van tardieve dyskinesie.
- Er zijn overtuigende aanwijzingen dat presynaptische dopaminedisfunctie leidt tot een verhoogde beschikbaarheid en afgifte van dopamine en dat dit verband houdt met prodromale symptomen van schizofrenie. Bovendien is ook aangetoond dat de dopamine-synthesecapaciteit gestaag toeneemt met het begin van ernstige psychotische symptomen.
- Dopaminerge transmissie in de prefrontale cortex wordt voornamelijk gemedieerd door D1 receptoren, en D1 disfunctie is in verband gebracht met cognitieve stoornissen en negatieve symptomen van schizofrenie.
DE 4 DOPAMINE PATHAGEN IN DE HERSEN
1.De mesolimbische route
- De route loopt van de ventrale tegmentale zone (VTA) naar de nucleus accumbens in het limbisch systeem.
- Hyperactiviteit van dopamine in de mesolimbische route medieert positieve psychotische symptomen. De mesolimbische route kan ook agressie in de hand werken.
- De mesolimbische route is ook de plaats van de beloningsroute en medieert plezier en beloning. Antipsychotica kunnen de D2-receptoren in deze route blokkeren, waardoor de genotseffecten afnemen. Dit kan een verklaring zijn voor het feit dat mensen met schizofrenie vaker roken, omdat nicotine dopamine in de beloningsroute versterkt (zelfmedicatiehypothese)
- Antagonisme van D2-receptoren in de mesolimbische route behandelt positieve psychotische symptomen.
- Er is een bezettingsvereiste met een minimumdrempel van 65% bezetting om een behandeling effectief te laten zijn. Observaties ondersteunen deze relatie tussen D2-receptor bezetting en klinische respons dat 80% van de responders een D2-receptor bezetting hebben boven deze drempel na behandeling.
2.The Mesocortical Pathway
- Projecties van de VTA naar de prefrontale cortex.
- Projecties naar de dorsolaterale prefrontale cortex reguleren cognitie en executief functioneren.
- Projecties naar de ventromediale prefrontale cortex reguleren emoties en affect.
- Verlaagde dopamine in de mesocorticale projectie naar de dorsolaterale prefrontale cortex wordt verondersteld verantwoordelijk te zijn voor negatieve en depressieve symptomen van schizofrenie.
- Nicotine maakt dopamine vrij in de mesocorticale paden die negatieve symptomen verlichten (zelf-medicatie hypothese).
3.De Nigrostriatale Pathway
- Verstrekt zich van de dopaminerge neuronen in de substantia nigra naar de basale ganglia of het striatum.
- De nigrostriatale baan medieert motorische bewegingen.
- Blokkade van dopamine D2-receptoren in deze baan kan leiden tot dystonie, parkinsonachtige verschijnselen en akathisia.
- Hyperactiviteit van dopamine in de nigrostriatale baan is het veronderstelde mechanisme bij hyperkinetische bewegingsstoornissen zoals chorea, tics en dyskinesieën.
- Langdurige D2-blokkade in de nigrostriatale baan kan leiden tot tardieve dyskinesie.
4.De tuberoinfundibulaire (TI) pathway
- Verstrekt zich van de hypothalamus naar de voorste hypofyse.
- De TI pathway remt de afgifte van prolactine.
- Blokkade van D2-receptoren in deze pathway kan leiden tot hyperprolactinemie, die zich klinisch uit in amenorroe, galactorroe en seksuele disfunctie.
- Een langdurige hyperprolactinemie kan gepaard gaan met osteoporose.
Conceptualisering van schizofrenie
Op grond van het bovenstaande kan schizofrenie het beste worden geconceptualiseerd als een complex geheel waarbij meerdere paden betrokken zijn.
In de klinische praktijk kan er een onevenredige focus zijn op positieve psychotische symptomen.
Het is echter belangrijk om te erkennen dat affectieve (bijv.Het is echter belangrijk te erkennen dat affectieve (bijv. depressieve), negatieve en cognitieve symptomen een kernonderdeel van schizofrenie zijn en in de behandeling moeten worden meegenomen.
Het doel van de behandeling is dus om de behandeling te moduleren en zo een balans te creëren tussen effectiviteit en vermindering van bijwerkingen.
Dit evenwicht wordt bereikt door een optimale blokkade van dopamine in de mesolimbische pathway, terwijl de dopaminetransmissie in de andere pathways behouden blijft (of wordt verbeterd).
DOPAMINE EN SCHIZOPHRENIE
De dopaminehypothese van schizofrenie is verschoven van de dopaminereceptorhypothese (verhoogde dopaminetransmissie bij de postsynaptische receptoren) naar een focus op presynaptische striatale hyperdopaminergie.
Volgens Howes en Kapur-
Deze hypothese verklaart de meervoudige omgevings- en genetische risicofactoren voor schizofrenie en stelt voor dat deze op elkaar inwerken om door één gemeenschappelijk eindpad van presynaptische striatale hyperdopaminergie te trechteren.
Naast de ontregeling van dopamine, beïnvloeden de meervoudige omgevings- en genetische risicofactoren de diagnose door andere aspecten van hersenfuncties aan te tasten die de negatieve en cognitieve symptomen veroorzaken. Schizofrenie is dus dopaminedysregulatie in de context van een gecompromitteerd brein.
Lees meer over de moleculaire beeldvorming van dopamine-afwijkingen bij schizofrenie.
Clinische implicaties
De hypothese dat de laatste gemeenschappelijke pathway presynaptische dopamine ontregeling is, heeft enkele belangrijke klinische implicaties. Ten eerste impliceert het dat de huidige antipsychotica niet de primaire afwijking behandelen en stroomafwaarts werken. Terwijl antipsychotica het effect van ongepaste dopamine-afgifte blokkeren, kunnen ze paradoxaal genoeg de primaire afwijking verergeren door presynaptische D2 autoreceptoren te blokkeren, wat resulteert in een compensatoire toename van de dopamine-synthese.
Dit kan verklaren waarom patiënten snel terugvallen na het stoppen van hun medicatie, en als de medicijnen de primaire afwijking zelfs kunnen verergeren, verklaart het ook de ernstiger terugval na het stoppen van de behandeling. Dit suggereert dat de ontwikkeling van geneesmiddelen zich moet richten op het moduleren van de presynaptische striatale dopaminefunctie, hetzij direct, hetzij via upstream-effecten.
Begrip van salience
De rol van dopamine is gewoonlijk het bemiddelen van motivationele salience, waardoor een persoon in staat is te bepalen welke stimulus zijn aandacht trekt en het daaropvolgende gedrag stuurt.
Schizofrenie wordt geassocieerd met een afwijkende toekenning van salience als gevolg van een ontregelde striatale dopamineoverdracht.
Dysregulatie van het dopaminesysteem leidt er uiteindelijk toe dat irrelevante stimuli meer op de voorgrond treden, wat een basis vormt voor psychotische verschijnselen zoals ideeën over referentie, waarbij alledaagse gebeurtenissen kunnen worden gelaagd met een verhoogd gevoel van bizarre significantie. Bovendien kan deze misattributie van de opvallendheid leiden tot paranoïde gedrag en achtervolgingswanen.
BEPERKINGEN VAN HET DOPAMINE HYPOTHESIS VAN SCHIZOPHRENIE
Huidig onderzoek toont aan dat een derde van de schizofreniepatiënten niet reageert op niet-clozapine antipsychotica, ondanks een hoge bezetting van de D2-receptor.
Verder bleek een onderzoek met tetrabenazine (gebruikt als augmentatie), dat presynaptisch dopamine uitput, niet effectief te zijn in het vergroten van een klinische respons bij schizofrenie.
Daaruit volgt dat voor een aanzienlijk aantal patiënten met schizofrenie, de basis van hun symptomen ofwel niet gerelateerd is aan dopaminerge disfunctie of geassocieerd is met iets meer dan alleen dopamine overmaat.
Atern zou dit ook kunnen betekenen dat er voor sommige patiënten met schizofrenie een niet-dopaminerge sub-type van schizofrenie zou kunnen bestaan.
De huidige dopaminehypothese van schizofrenie biedt geen afdoende verklaring voor de cognitieve en negatieve symptomen. De huidige behandelingen die de dopaminetransmissie moduleren hebben slechts een bescheiden effect op de verbetering van deze symptomen.
Het heeft twee decennia geduurd voordat de dopaminehypothese zich heeft ontwikkeld en haar huidige staat heeft bereikt. Recenter bewijs toont aan dat een andere neurotransmitter, glutamaat, een essentiële rol speelt bij schizofrenie.
De toekomst zal waarschijnlijk nog veel meer geheimen over schizofrenie bevatten die ontrafeld moeten worden met de vooruitgang in het begrijpen van de hersenen.
Lees meer:
Simplified Guide to Mechanisms of Action of Oral Antipsychotics