Vitamine D-status bij migrainepatiënten: A Case-Control Study

Abstract

Achtergrond. Er zijn weinig studies gedaan naar de relatie tussen vitamine D en migraine. Wij onderzochten de prevalentie van vitamine D-deficiëntie bij migrainepatiënten en vergeleken deze met een controlegroep. Ook evalueerden we de relatie tussen vitamine D-deficiëntie en de ernst van migraine. Methoden. 105 nieuw gediagnosticeerde migrainepatiënten en 110 controles, gematcht voor leeftijd, geslacht, sociaaleconomische status, opleiding en blootstelling aan de zon, werden ingeschreven tijdens de lente van 2011. 25-Hydroxy vitamine D plasmawaarden werden gemeten met chemiluminescentie immunoassay. Resultaten. De gemiddelde ± SE concentratie van 25(OH)D was ng/mL in de gevallen en ng/mL in de controles. Er was geen significant verschil in 25(OH)D concentratie tussen gevallen en controles. We vonden geen verband tussen de ernst van de hoofdpijn en de 25(OH)D status. Conclusies. We vonden geen verband tussen migraine en de vitamine D status; ook was de ernst van de hoofdpijn niet gerelateerd aan de 25(OH)D spiegel. Verdere studies met grotere steekproeven zijn nodig om onze resultaten te bevestigen.

1. Inleiding

Vitamine D-deficiëntie is een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid. De prevalentie van vitamine D tekort is ongeveer 30 tot 50% in normale populaties, vooral bij jonge vrouwen. Ondanks de hoge blootstelling aan de zon in de landen van het Midden-Oosten, behoren deze landen tot de gebieden met een hoge prevalentie van vitamine D-deficiëntie in de wereld. Vitamine D is niet alleen belangrijk in de minerale homeostase, maar het is ook een ontstekingsremmend hormoon dat immuunreacties, celproliferatie en endotheelfunctie kan reguleren. Ook heeft vitamine D een negatief effect op de proliferatie van mestcellen en kan het stikstofmonoxide (NO) stimuleren (een vasoactieve stof die inwerkt op bloedvaten).

Met deze mechanismen speelt vitamine D een krachtige rol bij hart- en vaatziekten . Toenemend maar tegenstrijdig bewijs heeft een mogelijke relatie aangetoond tussen vitamine D en chronische of terugkerende pijnlijke aandoeningen zoals migraine.

Migraine is een veel voorkomende erfelijke chronische neurovasculaire aandoening, die wordt gekenmerkt door disfunctie van het autonome zenuwstelsel. Bij sommige patiënten gaat het gepaard met misselijkheid en braken met fonofobie, fotofobie, en osmofobie . Migraine treft 18% van de vrouwen en 6% van de mannen en heeft een piekincidentie in de leeftijd tussen 25 en 55 jaar. Er is steeds meer bewijs voor een rol van endotheeldisfunctie in de pathofysiologie van migraine, wat suggereert dat migraine wordt toegeschreven aan vasculaire gladde spier disfunctie .

Hypersensitiviteit van de slagaders van migrainepatiënten voor vasoactieve stof zoals NO kan een oorzaak zijn van disfunctie . Een aantal studies heeft gesuggereerd dat migraineaanvallen toenemen in koude seizoenen en op hogere breedtegraden, wat in verband kan worden gebracht met een lager vitamine D-serumniveau.

Eén studie meldde dat 40% van de migrainepatiënten een vitamine D-tekort had. Twee case-report studies hebben aangetoond dat behandeling met vitamine D en calcium bij migrainepatiënten de frequentie en de ernst van de migraine drastisch verminderde. Verbetering van hoofdpijn symptomen in acht vitamine D-tekort patiënten die osteomalacie en spanning-type hoofdpijn (TTH) symptomen hadden is gemeld nadat ze vitamine D en calcium supplementen namen voor een korte periode van tijd . Op moleculair niveau hebben Motaghi et al. aangetoond dat vitamine D receptor polymorfismen geassocieerd zijn met migraine zonder aura en ook met de ernst van de hoofdpijn.

Echter, er zijn geen studies die vitamine D niveaus vergelijken tussen controlegroep en migraine patiënten met een steekproefgrootte die groot genoeg is en aanpassingen voor leeftijd en geslacht. Ook zijn er geen studies die de frequentie en de ernst van hoofdpijn vergelijken op basis van de vitamine D-status. Daarom onderzochten wij de prevalentie van vitamine D deficiëntie bij migraine patiënten en vergeleken dit met een controlegroep. We evalueerden ook vitamine D-deficiëntie in relatie tot de ernst van migraine.

2. Methoden en materialen

2.1. Onderzoeksopzet

We voerden een case-control studie uit in het voorjaar van 2011, van april tot juni. We selecteerden de steekproefgroep uit patiënten die verwezen werden naar de neurologie kliniek in het Alzahra ziekenhuis in Isfahan, Iran (32_390 noord, 51_430 oost, en 1475 m boven de zeespiegel).

De diagnose van de patiënten was gebaseerd op de ICHD-II diagnostische criteria . 73 patiënten tussen 15 en 65 jaar, met nieuw gediagnosticeerde migraine, werden opeenvolgend ingeschreven. Gebruik van vitamine D-supplementen, geneesmiddelen met een bekend effect op de serumconcentratie van 25-hydroxy vitamine D, en specifieke profylactische geneesmiddelen zoals Triptanen en een voorgeschiedenis van reumatologische, gastro-intestinale, lever- en nierdisfuncties werden gedefinieerd als exclusiecriteria. Een controlegroep van 98 personen werd geselecteerd uit de familieleden van de patiënten zonder voorgeschiedenis van migraine en werd gematcht voor leeftijd, opleiding, geslacht, blootstelling aan zonlicht, en socio-economische status. Er werd geïnformeerde toestemming verkregen van de deelnemers voor ze aan het onderzoek deelnamen. De studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie van de Isfahan Universiteit voor Medische Wetenschappen.

2.2.

Demografische gegevens, waaronder leeftijd, geslacht, duur van de blootstelling aan de zon, woonplaats en opleidingsniveau, werden van beide groepen verkregen. Patiënten werden geëvalueerd met betrekking tot hun hoofdpijnduur en hoofdpijnfrequentie en vulden de migraine-ernstschaal (MIGSEV) in. De MIGSEV werd ontwikkeld door EL Hasnaoui in 2003; het is een eenvoudige ernstschaal met vier items, waaronder intensiteit van de pijn, invaliditeit bij dagelijkse activiteiten, verdraagbaarheid en misselijkheid, die patiënten indeelt in drie groepen van intensiteit; mild, matig en ernstig. Dit instrument is zeer betrouwbaar, reproduceerbaar en gevoelig. De Perzische vertaling van MIGSEV is in een andere studie gebruikt als een valide schaal. Vrouwen werd gevraagd naar menstruele verergerende effecten op hoofdpijn. Van elke deelneemster werd vijf ml veneus bloed afgenomen en onmiddellijk gecentrifugeerd. Serummonsters werden vervolgens bevroren en bewaard bij min 70 graden Celsius. Daarna werden de plasmaniveaus van 25-hydroxy vitamine D gemeten met een chemiluminescente immunoassay kit (“25 OH Vitamin D total assay, Diasorin Liaison”) met een LIAISON analyser. Gebaseerd op eerdere studies en rapporten van het Institute Of Medicine (IOM), beschouwden we serumspiegels van 25-hydroxy vitamine D van >20, 10-20, en <10 ng/mL als normaal, onvoldoende, en deficiënt, respectievelijk.

2.3. Analyse van de gegevens

We analyseerden onze gegevens met de SPSS-software (versie 18.0, Chicago, IL, USA). Mann-Whitney test werd gebruikt voor de vergelijking van kwantitatieve variabelen tussen twee groepen en de Kruskal-Wallis test werd gebruikt om het gemiddelde van 25(OH)D tussen meerdere groepen te vergelijken, aangezien onze gegevens niet normaal verdeeld waren. De relaties tussen vitamine D-status (mild, matig of ernstig tekort) en verschillende gecategoriseerde variabelen (leeftijd, geslacht, case-control) werden onderzocht met behulp van de Chi-kwadraat toets en de berekening van odds ratio’s met 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% CI). De steekproefgrootte bereikte 80% van het statistisch vermogen. Een tweestaartwaarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

3. Resultaten

Eenhonderdvijf gevallen en 110 controles die gematcht waren voor leeftijd, geslacht, duur van blootstelling aan de zon, woongebied en opleidingsniveau werden in de studie opgenomen. De demografische gegevens staan in tabel 1.

De gemiddelde ± SE concentratie van vitamine D was ng/mL bij de gevallen en ng/mL bij de controles. Er was geen significant verschil in de vitamine D-concentratie tussen gevallen en controles. De prevalentie van normale, onvoldoende en deficiënte vitamine D-spiegels was respectievelijk 20%, 34,3% en 45,7% in de gevallen en 18,2%, 30% en 51,8% in de controles. Vergelijking tussen verschillende groepen van vitamine D-deficiëntie toonde geen relatie tussen de ernst van de deficiëntie en de aanwezigheid van ziekte.

Prevalentie van verschillende kenmerken van migraine bij patiënten en vitamine D-status in elke categorie wordt getoond in tabel 2.

4. Discussie

Baseerd op onze resultaten, was er geen significant verschil in 25(OH)D plasmaniveaus tussen gevallen en controles. Onze analyse toonde ook geen verband aan tussen 25(OH)D plasmaspiegels en de ernst van de hoofdpijn bij patiënten.

Vitamine D-deficiëntie is gedefinieerd op basis van verschillende referenties. In de meeste studies worden 25(OH)D plasmaniveaus lager dan 10 ng/mg als deficiënt beschouwd, maar het bepalen van de drempel voor de niveaus van vitamine D insufficiëntie is een controversiële kwestie. Het IOM heeft een niveau van 20 ng/ml (50 nmol/liter) aanbevolen dat de behoeften van ten minste 97,5% van de bevolking dekt en dit kritische niveau zal voor clinici nuttig zijn voor het beheer van patiënten. Ook meldden de meeste studies dat de meeste complicaties die verband houden met lage vitamine D-spiegels, zoals hypoparathyreoïdie, botbreuken en multiple sclerose, optreden bij niveaus onder 20 ng/mL . Daarentegen stelden verschillende referenties een 25(OH)D plasmaniveau van 30 ng/mL voor als een optimaal niveau van vitamine D . Mithal et al. meldden dat het percentage vitamine D-insufficiëntie hoog tot zeer hoog is in de meeste Europese landen, met name bij oudere patiënten, afhankelijk van het vereiste serumgehalte van 25 (OH)D, 20 of 30 ng/mL, hoewel in sommige regio’s, zoals Zuid-Azië en het Midden-Oosten, vitamine D-tekort zeer veel voorkomt in alle leeftijdsgroepen, van pasgeborenen tot bejaarden. Zo had tot 70% van de adolescente meisjes in Iran een 25(OH)D-spiegel van minder dan 25 nmol/L, hetgeen overeenkomt met bevindingen in Saoedi-Arabië. Het ziet er naar uit dat het 30 ng/mL serum vitamine D niveau als kritische cut-point voor het definiëren van vitamine D insufficiëntie niet van toepassing is op alle regio’s in de wereld, omdat er andere variabelen zijn die de vitamine D status in verschillende populaties beïnvloeden, waaronder de gemiddelde leeftijd van de bevolking, luchtvervuiling, voedingstoestand, sociaal-economische status, regionale breedtegraad, en verrijking met vitamine D via de voeding.

Ten slotte lijkt het erop dat de prevalentie van vitamine D ontoereikendheid is overschat door het beschouwen van ongeschikte cut-points zoals serum 25 (OH)D boven 30 ng/mL als een normaal niveau van vitamine D . Dus, in de huidige studie, definieerden we voldoende, onvoldoende, en deficiënt als 25(OH)D niveaus van respectievelijk meer dan 20, 10-20, en minder dan 10 ng/mL.

De vitamine D plasma spiegel kan worden gemeten met verschillende laboratorium methoden, waaronder chemiluminescentie assay, radioimmunoassay (RIA), en enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Verschillende methoden kunnen leiden tot significant verschillende gerapporteerde niveaus van vitamine D in dezelfde steekproefpopulatie. Intermethodische variabiliteit van de 25(OH)D plasmaniveaus kan van invloed zijn op de verdere analyse van gegevens uit verschillende studies. Standaardisatie van gegevens is van groot belang wanneer verschillende methoden worden gebruikt.

Voor zover wij weten, is dit de eerste case-control studie die de status van vitamine D bij patiënten met migraine hoofdpijn evalueert. We vonden geen significant verschil in 25(OH)D plasmaspiegels tussen gevallen en controles. Een samenvatting van studies naar de relatie tussen vitamine D en hoofdpijn (inclusief design, steekproefgrootte, type hoofdpijn, ernst van de hoofdpijn beoordeling, gemiddelde vitamine D, en vitamine D meetmethode) wordt getoond in Tabel 4.

In een actuele review beweerden Straube et al. dat bewijs van hoge kwaliteit geen overtuigend verband had gevonden tussen chronische pijn en de vitamine D-status . Kjaergaard et al. concludeerden in een cross-sectionele studie met een grote steekproef dat vitamine D niet gerelateerd is aan migraine. Dit laatste onderzoek is echter beperkt omdat het gebruik heeft gemaakt van een vragenlijst om patiënten te identificeren in plaats van ze klinisch te identificeren. Vragenlijsten kunnen de patiënten missen of mensen met migraine overdiagnosticeren. Ook is in deze studie de relatie tussen ernst en frequentie van hoofdpijn en vitamine D niet geëvalueerd. Onze resultaten toonden geen verband aan tussen vitamine D en de ernst van de hoofdpijn of de frequentie ervan.

Enkele studies hebben gesuggereerd dat hogere breedtegraden geassocieerd worden met ernstiger en frequentere hoofdpijn en dat dit dus kan voortkomen uit lagere 25(OH)D plasmaniveaus als gevolg van verminderde blootstelling aan de zon. Deze conclusie is echter niet helemaal betrouwbaar, aangezien er regio’s zijn met lagere breedtegraden en een slechtere vitamine D-status. Aangenomen kan worden dat vitamine D-insufficiëntie door meerdere factoren kan worden veroorzaakt en dat de breedtegraad alleen niet verantwoordelijk is voor lagere 25(OH)D plasmaspiegels. Seizoensgebonden veranderingen in 25(OH)D plasmaspiegels worden gerapporteerd in de literatuur.

Thys-Jacobs rapporteerde dramatische vermindering in frequentie en duur van hoofdpijn na suppletie van vitamine D. Echter, deze resultaten waren van kleine case reports in twee premenopauzale en twee postmenopauzale vrouwen zonder controlegroep. Ondanks deze resultaten hebben wij geen relatie gevonden tussen 25(OH)D plasma niveaus en menstruatie-gerelateerde verergering van hoofdpijn. Het therapeutische effect van vitamine D-suppletie wordt toegeschreven aan een hogere absorptie van magnesium; deze behandelingen gingen echter ook gepaard met calciumsupplementen en de resultaten zouden kunnen worden toegeschreven aan zowel vitamine D als calcium of zelfs aan het synergetische effect van de behandeling.

Wheeler suggereerde in zijn studie dat migraine en vitamine D met elkaar in verband kunnen worden gebracht, aangezien 40,7% van de patiënten in die studie een vitamine D-tekort had. De studie is echter beperkt, omdat de diagnostische criteria voor migraine niet duidelijk waren, de studie geen gematchte controlegroep had en patiënten die vitamine D-supplementen ontvingen niet werden uitgesloten. O’Brien e.a. vonden in hun studie ook een hoge prevalentie van vitamine D-deficiëntie bij pediatrische patiënten met terugkerende hoofdpijn. In een andere studie stelden Krusz et al. vast dat er geen significante verschillen waren in vitamine D-niveaus tussen migrainepatiënten en andere patiënten met andere pijnaandoeningen; de belangrijkste beperking van deze twee studies was echter het ontbreken van een controlegroep.

Prakesh et al. rapporteerden positieve effecten van vitamine D- en calciumsupplementen bij patiënten met spanningshoofdpijn (TTH). Gunstige resultaten van optimale 25(OH)D niveaus voor TTH patiënten worden ook gesuggereerd door Keargaard e.a. Prakash e.a. rapporteerden hoge niveaus van parathyroïd hormoon (PTH) bij migraine patiënten, wat te wijten zou kunnen zijn aan secundaire hyperparathyroïdie die behandeld werd met optimale niveaus van vitamine D supplementen. De rol van endotheeldisfunctie en ook de rol van stikstofmonoxide (NO) via vaatverwijding als veroorzakers van migrainehoofdpijn zijn duidelijk vastgesteld. Er zijn ook studies die beweren dat er hogere niveaus van bijschildklierhormoon in de systemische circulatie van patiënten met hartfalen zijn, wat geassocieerd wordt met endotheeldisfunctie. Ook wordt beweerd dat PTH de activiteit van het endotheliale stikstofoxide synthase eNOS systeem via proteïne kinase pathways upreguleert. Anderzijds kan een tekort aan vitamine D secundaire hyperparathyreoïdie veroorzaken. Maar of de stijging van PTH bij dit verschijnsel al dan niet bijdraagt tot ergere migrainehoofdpijn door het vrijkomen van NO en endotheeldisfunctie is een punt van discussie dat verder moet worden bestudeerd.

Knutsen e.a. stelden dat de vitamine D-status een veel sterkere relatie heeft met hoofdpijn dan met spierpijn of vermoeidheid . Onze resultaten toonden geen verband aan tussen de ernst van het vitamine D-tekort en de ernst van de hoofdpijn. Ook waren 25(OH)D plasma niveaus niet verschillend tussen MIGSEV items (misselijkheid, intensiteit van de pijn, pijntolerantie, en invaliditeit).

We vonden dat, in zowel gevallen als controles, vrouwelijke patiënten significant lagere niveaus van 25(OH)D hadden, maar er was geen verschil in proefpersonen van hetzelfde geslacht tussen gevallen en controles. Een hoger vitamine D tekort en ernstiger pijn bij vrouwen zijn ook gerapporteerd in eerdere studies.

Het verband tussen leeftijd en ernst van vitamine D tekort werd vastgesteld door Knutsen e.a. . Wij vonden geen verband tussen de leeftijd en de niveaus van 25(OH)D. Ook was, volgens onze resultaten, het vitamine D niveau niet gerelateerd aan opleidingsniveau en woonplaats (landelijk of stedelijk).

De prevalentie van vitamine D deficiëntie is ruwweg gelijk tussen gevallen en controles en tussen overeenkomstige leeftijdsgroepen. Dit suggereert een hoge prevalentie van vitamine D-deficiëntie in zowel de gezonde bevolking als bij migrainepatiënten, wat een gemeenschappelijke onderliggende oorzaak impliceert. Het lijkt zinvol om observationele studies uit te voeren om de rol van vitamine D in de incidentie, ernst en behandeling van migraine beter te kunnen beoordelen.

Er zijn enkele beperkingen aan onze studie. Onze criteria omvatten alleen nieuwe gevallen van migraine; hoewel dit de studie ten goede kwam omdat nieuwe migrainepatiënten geen voorgeschiedenis van medicatie hadden, leidde het ook tot een kleine steekproefgrootte. Het gebrek aan body mass index (BMI) matching tussen gevallen en controles was een ander zwak punt van onze studie; maar we hebben de patiënten en controles gematcht voor blootstelling aan de zon en proefpersonen die vitamine D-supplementen ontvingen werden uitgesloten.

In conclusie, we hebben geen verband gevonden tussen migraine en vitamine D-status; ook was de ernst van de hoofdpijn niet gerelateerd aan het vitamine D-niveau. Andere studies met grotere steekproeven en gerandomiseerde dubbelblinde klinische studies moeten worden uitgevoerd om deze hypothese te bevestigen.

Conflict of Interests

Alle auteurs hebben de inhoud van het artikel gelezen en goedgekeurd. De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Bijdrage van de auteurs

Samaneh sadat Masjedi, Mahboobeh Banihashemi, Fatemeh Asgari, Navid Manouchehri, Homa Ebrahimi, en Faraidoon Haghdoost hebben bijgedragen aan het verzamelen en analyseren van de gegevens. Zij hebben ook bijgedragen aan het opstellen van de paper. Alireza Zandifar en Mohammad Saadatnia hebben een substantiële bijdrage geleverd aan de opzet van de studie, de analyse van de gegevens en het schrijven van de paper.

Erkenning

Deze studie werd ondersteund door de Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran (Grant no. 290031). De auteurs zouden de gulle medewerking van Dr. Forough Sharifi (Manager van Dr. Sharifi Medical Lab, Isfahan, Iran) voor haar medewerking bij laboratoriumtests willen waarderen.