Als een ouder en een dokter een stemmingsstabilisator zouden bedenken voor een kind met een bipolaire stoornis, dan zou het uiterst effectief zijn zonder grote bijwerkingen, het zou agressie en woede tegengaan, het zou toekomstige episoden van ziekte voorkomen, het zou geen systematische bloedafnames vereisen, en het zou geen gewichtstoename, levertoxiciteit of aplastische anemie veroorzaken.
Een anticonvulsivum dat een jaar geleden, in februari, in dit land op de markt kwam (maar in Europa al sinds 1990 bij de pediatrische epilepsiepopulatie wordt gebruikt), lijkt bij een eerste onderzoek veel van deze kaarten in handen te hebben, maar er valt nog veel te bezien. Het heet oxcarbazepine en wordt in dit land door Novartis op de markt gebracht onder de merknaam Trileptal.
Eigenlijk is Trileptal een analoog van Tegretol (carbamazepine). Een analoog is structureel gelijk aan een andere verbinding, maar verschilt iets in de samenstelling (zoals het vervangen van een atoom door een atoom van een ander element).
Iemand in de Ciba-Geigy laboratoria in Zwitserland, speelde met de carbamazepine verbinding en voegde een zuurstof molecuul toe aan de top van de middelste structuur. Wat een verschil kan een zuurstofatoom maken: Terwijl carbamazepine in het lichaam oxideert tot een actieve metaboliet genaamd 10,11 epoxide, zet oxcarbazepine zich in het lichaam snel om in 10-monohydroxide derivaat (MHD).
chemische structuur en metabolisme van oxcarbazepine vs. carbamazepine
Carbamazepine (Tegretol) is een effectieve stemmingsstabilisator voor bipolaire stoornis, maar het lijkt erop dat de 10/11 epoxide metaboliet verantwoordelijk is voor een aantal van de grote problemen die kunnen optreden met het medicijn.
Zoals wij in Het bipolaire kind schrijven, “omdat Tegretol bepaalde enzymen in de lever activeert, waardoor het geneesmiddel zelf en vele andere sneller worden gemetaboliseerd, kan de serumspiegel van Tegretol na de eerste maand van de behandeling enigszins dalen, waardoor verhoogde doses op basis van de bloedspiegels nodig zijn.” Daarom moeten in het begin van de behandeling en daarna ongeveer om de drie maanden bloedspiegels vaker worden gemeten. “(Anekdotisch hebben we gehoord van vele gevallen waarin de bloedspiegels – vooral bij jonge kinderen – meerdere malen zijn gedaald met opeenvolgende verhogingen van de dosis als gevolg van deze enzyminductie.)
Deze inductie van de leverenzymen is een gevolg van de 10,11 epoxide metaboliet. Daarentegen heeft de belangrijkste metaboliet van Trileptal (MHD) weinig effect op de leverenzymen, zodat de eigen serumspiegels tamelijk constant blijven. Bovendien is het, in tegenstelling tot Tegretol, minder waarschijnlijk dat het de snelheid van eliminatie van veel andere geneesmiddelen verhoogt.
Er zijn verschillende meldingen van beenmergsuppressie (aplastische anemie) met Tegretol. Hoewel dit zeer zeldzaam is, is het een levensbedreigende aandoening. Nog minder waarschijnlijk is de onderdrukking van de vorming van bloedplaatjes, die nodig zijn voor de vorming van bloedstolsels, en van witte bloedcellen die infecties bestrijden. Daarom is het een goed medisch gebruik om regelmatig een volledige bloedceltelling te laten verrichten bij het begin van de behandeling en telkens wanneer de patiënt tekenen van gemakkelijk blauwe plekken ontwikkelt, en zeker als de triade van koorts, keelpijn en huiduitslag zich in combinatie ontwikkelt.
Door het andere metabolisme is de kans dat Trileptal aplastische anemie veroorzaakt veel kleiner dan Tegretol. Bovendien komt levertoxiciteit zelden voor bij Tegretol, maar is onbekend bij Trileptal.
Hoewel Trileptal minder risico heeft op interacties tussen geneesmiddelen dan Tegretol, kan het de eliminatiesnelheid verhogen en de effectiviteit van sommige geneesmiddelen verminderen – met name orale anticonceptiva (ouders van adolescenten, let op!) en één calciumkanaalblokker, in het bijzonder Felodipine. Daarom kan Trileptal veilig worden gecombineerd met Lamictal, Depakote, en lithium, evenals met antidepressiva en antipsychotische medicijnen.
Het klinkt tot nu toe geweldig, maar u zult wel denken: Wat zijn de bijwerkingen van Trileptal en hoe goed werkt het?
De bijwerkingen
Bijwerkingen die vroeg in de behandeling met Trileptal kunnen optreden zijn slaperigheid (somnolentie), hoofdpijn, duizeligheid, dubbelzien, ataxie (onvastheid), braken, huiduitslag, en buikpijn. De meeste van deze bijwerkingen – mochten ze optreden – verdwijnen als het lichaam zich in een paar weken aan het geneesmiddel aanpast. We hebben gehoord van een geval van zonnegevoeligheid veroorzaakt door het geneesmiddel (niet verwonderlijk omdat Tegretol dit ook kan veroorzaken).
Er is een daling van de natriumspiegel (hyponatriëmie) bij 3% van de mensen die Trileptal nemen. Daarom moet bij alle patiënten een baseline laboratoriumtest worden gedaan voordat het geneesmiddel wordt gestart, en moeten kinderen met natriumspiegels lager dan 135 mEq/L nauwlettender in de gaten worden gehouden. Hyponatriëmie is zeldzaam bij kinderen, maar tieners die stiekem diuretica innemen om af te vallen lopen een risico, en dit moet aan het begin van de behandeling aan hen worden uitgelegd.
Hyponatriëmie kan gemakkelijk worden behandeld en als algemene regel wordt aanbevolen dat elke vierde drank een natriumbevattende drank is, zoals melk of Gatorade. Melk heeft 125 gram natrium in een glas van 8 gram, en Gatorade heeft 115 mg natrium in een pakje sap van 8,45 gram.
Symptomen van hyponatriëmie zijn onder andere weinig urine uitscheiden, hoofdpijn, verwardheid, vermoeidheid, en, als het heel ernstig is, toevallen en coma. Omdat Trileptal zeer effectief is gebleken bij de behandeling van partiële aanvallen, is het door de FDA goedgekeurd als monotherapie voor epilepsie bij volwassenen, en goedgekeurd voor kinderen van 4 jaar en ouder als een add-on anticonvulsivum. Daarom zijn er al studies die de veiligheid bij kinderen aantonen.
Hoe goed werkt Trileptal bij bipolaire stoornis?
Er zijn verschillende studies die de effectiviteit van Trileptal bij acute manie hebben geëvalueerd. In 1983 voerde Dr. Hinderk M. Emrich van het Max Planck Instituut in München een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek uit met oxcarbazepine, en ontdekte een gemiddelde verandering van 50% op de manieschalen werd bereikt door het gebruik van deze medicatie. Als gevolg van deze bevindingen organiseerde Ciba-Geigy in Bazel twee multi-center studies met oxcarbazepine. In het ene werd oxcarbazepine vergeleken met het antipsychoticum haloperidol (Haldol). Na twee weken waren beide behandelingen (haloperidol en oxcarbazepine) ongeveer even effectief in de studie met 58 patiënten, op basis van dalende scores op de manieschaal.
Een andere internationale studie vergeleek de anti-manische effecten van oxcarbazepine met die van lithium. Ook hier bleek na een periode van twee weken dat de medicijnen ongeveer even effectief waren bij de behandeling van acute manie.
Dit gebeurde in mei jl. door Michael Reinstein, M.D., een assistent-professor in de psychiatrie aan het Rush Medical Center in Chicago, een poster gepresenteerd op de jaarlijkse conferentie van de American Psychiatric Association, waarin hij Trileptal vergeleek met Depakote bij de behandeling van manie en tot de conclusie kwam dat ze niet te onderscheiden zijn in zowel werkzaamheid als verdraagbaarheid van bijwerkingen bij volwassenen.
Hoe goed werkt Trileptal als onderhoudsmedicijn? Tot op heden is behalve lithium geen enkel geneesmiddel goedgekeurd voor het voorkomen van episoden van manie bij bipolaire stoornis, en is geen enkel geneesmiddel goedgekeurd voor het voorkomen van recidieven van bipolaire depressie in het bijzonder. Desalniettemin worden Tegretol en Depakote routinematig voor deze doeleinden gebruikt en lijken zij hun werk vaak goed te doen. We hebben alleen anekdotische informatie over het voorkomen van episodes en toekomstige stabiliteit bij het gebruik van Trileptal, maar toen we Dr. Reinstein vroegen of hij een preventieve kwaliteit had opgemerkt en hoe lang hij stabiliteit zag, antwoordde hij: “We gebruiken Trileptal nu iets meer dan een jaar en we zijn erg onder de indruk van de stabiliteit die we bij de patiënten hebben gezien. Het is de eerstelijnsbehandeling geworden in onze kliniek voor onze patiënten met een bipolaire stoornis.” Dr. Reinstein sprak ook over het effect dat Trileptal heeft op het agressieve gedrag van de kinderen die hij heeft gezien. Hij zei: “
Wij interviewden vervolgens Dr. Boris Rubinstein, een assistent klinisch professor in de psychiatrie en kindergeneeskunde aan het Columbia University’s College of Physicians and Surgeons in New York City, omdat hij een aantal kinderen met Trileptal heeft behandeld. Hoewel hij het nog niet als eerstelijnsbehandeling gebruikt, vertelde hij ons dat hij onder de indruk was van de stemmingsstabiliserende effecten en – hoewel voorzichtig – zei hij: “In mijn eerste beoordeling ben ik erg enthousiast over Trileptal.”
Hij denkt dat het wel eens een bijzonder nuttig medicijn voor kinderen zou kunnen blijken te zijn en hij sprak over de moeilijk te beoordelen vierjarigen die zich presenteren met ADHD en veel agressief gedrag. “Als dit ontluikende bipolaire kinderen zijn, zou ik me op mijn gemak voelen om met Trileptal te beginnen,” zei hij. In tegenstelling tot stimulerende middelen of antidepressiva zou deze optie een mogelijke bipolaire stoornis niet verergeren.
Er moet nog veel worden geleerd over de werkzaamheid van Trileptal bij de behandeling van beginnende bipolaire stoornis, en of het al dan niet een effectieve onderhoudsbehandeling voor de lange termijn is, die toekomstige episoden van cyclisme voorkomt. Studies zijn in de planningsfase om deze vragen te beantwoorden. Het is ook belangrijk te benadrukken dat Trileptal officieel door de FDA wordt erkend als een anticonvulsivum, en dat elk gebruik bij manie of ter voorkoming van recidieven van bipolaire stoornis moet worden beschouwd als empirisch en “off-label,” gebaseerd op individuele klinische beslissingen van een arts.
Dosering
Trileptal wordt geleverd in tabletten van 150, 300, en 600 mg, gescoord zodat ze doormidden kunnen worden gesneden. Daarnaast is er een orale suspensie met citroensmaak voor kinderen die moeite hebben met het doorslikken van tabletten. Het vloeibare preparaat is smakelijk voor kinderen (wij hebben het echter niet geproefd). Het moet goed worden geschud voordat het aan een kind wordt gegeven. Het wordt geleverd in een concentratie van 60 mg/ml, of 300 mg per theelepel van 5 ml.
Kinderen worden gewoonlijk gestart met 300 mg per dag – in verdeelde doses – 150 mg ’s morgens; 150 mg ongeveer 12 uur later. De aanbeveling van de fabrikant is om de dosering elke 7 dagen te verhogen in stappen van 300 mg (ook hier kan de verhoging van 300 mg het beste worden verdeeld in halve doses van twee per dag) met een streefdosis van ongeveer 900 mg tot 1200 mg (sommige kinderen hebben zelfs 1500-2400 mg nodig).
Het geneesmiddel bereikt een steady state, of stabiele, concentratie in de bloedstroom na ongeveer 4 doses of binnen twee dagen. Een moeder wier 11-jarige zoon de hele dag door wild heen en weer schommelde (ondanks het feit dat hij Clozaril en Zyprexa slikte) schreef over de ervaring van haar zoon met Trileptal: “Na ongeveer drie weken, toen zijn dosis 900 mg was, begonnen we de amplitude van zijn stemmingswisselingen te zien afnemen. Na 6 weken en 1200 mg, stopte het fietsen praktisch. Omdat er op dat moment geen andere medicatie werd toegevoegd, zijn we er zeker van dat Trileptal het cyclische patroon heeft afgevlakt.”
De jonge man gebruikt de medicatie nu een paar maanden en doet het nog steeds goed, maar – zoals we hierboven al zeiden – alleen de tijd zal leren of het medicijn effectief is als stemmingsstabilisator voor langdurig gebruik.
Serumspiegels van het belangrijkste Trileptal-metaboliet (MHD)
Er is een bloedtest beschikbaar om de serumspiegel van MHD (monohydroxidederivaat) te meten, maar de klinische waarde van deze meting is onzeker. Op dit moment kan de bloedtest nuttig zijn om te garanderen dat een adolescent de medicatie inneemt – meer een meting van de therapietrouw, zogezegd, terwijl de dosering beter wordt geleid door de klinische respons en verdraagbaarheid door individuen.
De kosten van de medicatie
Trileptal is duur – ongeveer $1,50 voor een tablet van 300 mg, met slechts matige stijgingen in de kosten per pil voor grotere hoeveelheden. Als een kind 1200 mg per dag neemt, kost een maandvoorraad ongeveer 150-180 dollar. Een kuur van 2400 mg per dag kan bijna 300 dollar per maand kosten.
Zoals we schreven in Het bipolaire kind (blz. 128): “Iedereen moet zijn medicatie vergelijken. Hetzelfde medicijn in drie drogisterijen in dezelfde buurt kan drie heel verschillende prijzen hebben. Koop ook de grootst mogelijke tabletten of capsules die verkrijgbaar zijn, in overeenstemming met de voorgeschreven dosering.” (Een patiënt die 1200 mg Trileptal neemt, zou minder betalen voor twee tabletten van 600 mg dan voor vier tabletten van 300 mg.
Voor gezinnen die geen receptkaarten of fondsen hebben om voor Trileptal te betalen, heeft Novartis een programma dat de medicatie gratis zal leveren. Het kan worden aangevraagd door de behandelend arts.
In Conclusie
Natuurlijk zouden we willen dat we u meer informatie konden geven over Trileptal, maar we hebben goede hoop dat dit – voor sommige kinderen – een nieuwe bondgenoot is in de strijd tegen deze vreselijke ziekte. Omdat het veiligheidsprofiel van Trileptal bij kinderen veelbelovend is, de niveaus niet fluctueren door de inductie van leverenzymen, er weinig bloed hoeft te worden afgenomen en het geen gewichtstoename veroorzaakt, is het een welkom nieuw hulpmiddel in het psychiatrische arsenaal; een nieuwe optie op de tafel.
We hopen ook dat het veiligheidsprofiel van Trileptal artsen zal helpen zich meer op hun gemak te voelen bij het stellen van de diagnose bipolaire stoornis op jonge leeftijd en de ziekte op jongere leeftijd te behandelen, waardoor het kind en de familie de chaos die deze stoornis met zich meebrengt, bespaard blijft. Misschien zullen minder artsen een afwachtende houding aannemen uit angst voor mogelijke bijwerkingen van stemmingsstabilisatoren.
Wij willen echter duidelijk stellen dat als uw kind het goed doet op Tegretol, Depakote, lithium, enz. het onverstandig is de behandeling te veranderen omdat u leest over een nieuw geneesmiddel of supplement. Geen enkel medicijn werkt voor elk kind, en deze andere stemmingsstabilisatoren hebben bekende voordelen (er zijn bijvoorbeeld steeds meer aanwijzingen dat lithium een sterk en mogelijk uniek effect heeft tegen suïcidaal gedrag en ook neuroprotectief is). Als uw kind stabiel is, doe dan niets om die gezegende boot te schommelen.
*********************************************
Bibliografie
Dunn, Robert T., Mark S. Frye et al. “The Efficacy and Use of Anticonvulsants
in Mood Disorders.” Clinical Neuropharmacology 21 (4): 215-235.
Emrich, H.M., M. Dose, and D. von Zerssen. “The Use of Sodium Valproate,
Carbamazepine and Oxcarbazepine in Patients with Affective Disorders.”
Journal of Affective Disorders 8 (1985): 243-250.
Papolos, Demitri, and Janice Papolos. Het bipolaire kind. New York: Broadway
Books, 2000.
Reinstein, Michael J. John G. Sonnenberg, Sangarapillia C. Mohan, Maxim A Chasanov et al. “Comparative Efficacy and Tolerability of Oxcarbazepine versus
Divalproex Sodium in the Treatment of Mania.” A Poster presented at The American Psychiatric Association Conference, New Orleans, 20001
De auteurs willen, nogmaals, Ross J. Baldessarini, M.D. bedanken voor zijn blijvende belangstelling en expertise.
*********************************************
Als laatste noot willen we nog wijzen op twee niet-Trileptal zaken: Voor onze Texaanse lezers die hebben gevraagd wanneer Demitri in hun staat zal spreken, bewaar 3 en 4 oktober 2001. Hij zal in Austin spreken onder de auspiciën van de Austin Harvard School voor twee workshops van een volledige dag. Aangezien dit een van de slechts twee scholen in het land is die speciaal zijn opgezet om les te geven aan kinderen met bipolaire stoornis en ADHD, zullen we in onze volgende nieuwsbrief verslag uitbrengen over de filosofie en het leerplan van de school. (Alle details vindt u onder “Workshops” op http://bipolarchild.com. )
*********************************************
Onderzoek
We houden een onderzoek dat te maken heeft met het verlangen naar koolhydraten en de temperatuurregeling bij kinderen met een bipolaire stoornis, en hopen dat u de tijd wilt vinden om ons te helpen bij dit onderzoek. Het invullen van de vragenlijsten zou niet meer dan 15 minuten in beslag moeten nemen. Daarnaast vragen we u om de lichaamstemperatuur van uw kind te meten met een orale kwikthermometer op 4 vastgestelde tijdstippen binnen een periode van 36 uur.
Indien u geïnteresseerd bent, vindt u hieronder links naar vier afzonderlijke RTF-bestanden:
- Instructies voor het onderzoek
- De enquête over hunkeren naar voedsel en thermoregulatie met antwoordblad
- De vragenlijst voor ouders van het bipolaire kind
- Het registratieblad voor de lichaamstemperatuur
Elk van deze bestanden bevat instructies die u hopelijk in staat zullen stellen de enquête zonder problemen in te vullen.
Open eerst (1) Instructies voor het onderzoek. In dit document worden de stappen uitgelegd die nodig zijn om de enquête in te vullen.
Zodra de bevindingen in de psychiatrische literatuur worden gepubliceerd, zullen wij deze in detail bespreken in een volgende nieuwsbrief. Hartelijk dank dat u overweegt deel te nemen aan dit onderzoek!