What Is Familial Hypercholesterolemia, and Why Does It Matter?

Artikel, zie p 1742

Familial hypercholesterolemia (FH) heeft een immense invloed gehad op de moleculaire biologie, de klinische geneeskunde en de volksgezondheid.1 Dertien wetenschappers die onderzoek hebben gedaan naar cholesterol hebben de Nobelprijs gekregen, waaronder Brown en Goldstein, wier experimenten met de lage-densiteit-lipoproteïne (LDL)-receptor bij patiënten met FH het prototype van receptorgemedieerde endocytose definieerden.2 De zorgvuldige studie van patiënten met FH leverde overtuigend bewijs voor de rol van LDL-cholesterol als oorzakelijke factor van atherosclerotische hart- en vaatziekten (ASCVD).3 Drie klassen van routinematig voorgeschreven geneesmiddelen – statines, ezetimibe en PCSK9-remmers – werden ontwikkeld en voor het eerst bij mensen gebruikt om FH te behandelen.4 Het testen van eerstegraads verwanten van patiënten met FH – “cascade screening” genoemd – is een belangrijk archetype geweest voor het vinden van nieuwe gevallen.1 De Centers for Disease Control and Prevention in de VS erkennen FH als 1 van de 3 fase 1 genomische aandoeningen, waarbij genetische tests om dragers van een pathogene variant te identificeren bijzonder nuttig kunnen zijn.5

FH werd aanvankelijk beschreven als een autosomaal dominante aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor de LDL-receptor (LDLR), wat resulteerde in een verminderde leverklaring van circulerende LDL-deeltjes.2 Vervolgens werden bijkomende genen geïdentificeerd die tot een soortgelijke pathofysiologie leiden: mutaties in het APOB-gen (apolipoproteïne B) die de binding met de LDL-receptor belemmeren en ‘gain-of-function’-mutaties in het PCSK9-gen (proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9) die de afbraak van de LDL-receptor versnellen.1 Het dogma van FH krijgt een nieuwe vorm door modern onderzoek, waarbij onderliggende complexiteit aan het licht komt met betrekking tot de definitie, prevalentie, moleculaire oorzaken en klinische implicaties.6

In dit nummer van Circulation karakteriseren Hu en collega’s7 de prevalentie en het klinisch belang van heterozygote FH (HeFH) in een van de grootste systematische reviews en meta-analyses die tot op heden zijn uitgevoerd. Zij identificeerden 42 studies uit de algemene bevolking, waaronder een totaal van 24 636 patiënten met HeFH onder 7 297 363 personen, en 20 studies van patiënten met ASCVD, waaronder 2827 gevallen van HeFH onder 48 208 patiënten. De auteurs erkennen terecht dat de literatuurbasis veel minder uitgebreid was voor niet-Europese populaties, met name die van Aziatische of Afrikaanse afkomst. De analyses leverden 2 belangrijke conclusies op. Ten eerste schatten de auteurs een populatieprevalentie van 1:311 (95% CI, 1:250 tot 1:397), met vergelijkbare resultaten voor de meeste subgroepen (bv. alleen voor volwassenen was de populatieprevalentie 1:303). Ten tweede schatten de auteurs dat de prevalentie van ASCVD 18-maal hoger was bij patiënten met HeFH in vergelijking met de algemene bevolking. Deze resultaten zijn in grote lijnen consistent met eerdere studies die de prevalentie van HeFH en het effect op het risico van ASCVD hebben geschat (zoals besproken door Berberich en Hegele6).

Bij het beoordelen van de prevalentie van HeFH karakteriseren Hu et al7 opvallende heterogeniteit in HeFH prevalentieschattingen. De algemeen gebruikte maat voor het kwantificeren van heterogeniteit in meta-analyses, I2, was 99,6% en 98,6% voor respectievelijk de algemene bevolking en ASCVD studies. Deze heterogeniteit kan grotendeels worden toegeschreven aan verschillen in de definitie van FH.

Wat is FH?

Terugkijkend op de oorspronkelijke onderzoeken, zou een mogelijke definitie van FH individuen hebben omvat bij wie hypercholesterolemie kon worden toegeschreven aan een enkele oorzakelijke genetische variant.1 Hoewel conceptueel aantrekkelijk, was deze definitie onpraktisch vanwege de ontoegankelijkheid van genetische testen. In plaats daarvan hebben verschillende groepen diagnostische algoritmen ontwikkeld op basis van LDL-cholesterolniveaus, lichamelijke bevindingen, en elementen van de persoonlijke en familiegeschiedenis, die allemaal bedoeld zijn als voorspellende surrogaten voor de aanwezigheid van een pathogene variant, maar die het ook mogelijk maken om genetische testresultaten op te nemen wanneer die beschikbaar zijn. Dergelijke scoring algoritmen omvatten de MedPed criteria, Simon Broome Register criteria, en Nederlandse Lipid Clinic Network score, en ze helpen allemaal clinici de diagnose HeFH op verschillende niveaus van betrouwbaarheid variërend van mogelijk tot definitief.8-10

Deze scoring algoritmen voor HeFH blijven nuttig voor het identificeren van personen met een hoog risico op ASCVD, zoals herbevestigd door Hu et al,7 maar de resultaten zijn moeilijk te verenigen met meer recente genomische analyses geworden. Meer bepaald, en in tegenstelling tot vroegere studies, is het duidelijk geworden dat de meerderheid van de personen die aan de klinische criteria voor waarschijnlijke of definitieve FH voldoen, geen identificeerbare FH-mutatie hebben. Deze discordantie is waarschijnlijk toe te schrijven aan eerdere studies die sequencing van zeer geselecteerde patiëntencohorten uitvoerden en rapporteerden. Wij hebben bijvoorbeeld genetische testresultaten gerapporteerd van 313 patiënten met ernstige hypercholesterolemie (LDL-cholesterolgehalte ≥190 mg/dL) die waren doorverwezen naar de Lipid Genetics Clinic (Londen, Ontario, Canada) met verdenking op HeFH, meestal met een familieanamnese en lichamelijke bevindingen.11 Onder deze patiënten identificeerden wij een oorzakelijke genetische variant in 60%; voor degenen met een LDL-cholesterolgehalte >300 mg/dL, steeg deze prevalentie tot ~100%. Daarentegen, als individuen alleen worden vastgesteld op basis van een LDL-cholesterolgehalte ≥190 mg/dL, hebben resultaten van prospectieve cohortstudies en een Amerikaans gezondheidssysteem een pathogene FH-variant geïdentificeerd in <5% van de onderzochte individuen.12-14

De weg vooruit: A New Classification Approach

De vooruitgang in de genomische en klinische geneeskunde maakt een herzien paradigma mogelijk voor de indeling van hypercholesterolemie in 4 groepen, gebaseerd op 2 belangrijke parameters: ten eerste, aan- of afwezigheid van een pathogene of waarschijnlijk pathogene variant in LDLR, APOB, of PCSK9; en ten tweede, aan- of afwezigheid van ernstige hypercholesterolemie, in de Verenigde Staten gedefinieerd als LDL-cholesterolgehalte ≥190 mg/dL. Hier schetsen we een klinische benadering en de mogelijke implicaties van deze 4 subgroepen (tabel):

1. FH: pathogene FH-variant en ernstige hypercholesterolemie. Personen in deze categorie voldoen aan de criteria voor het hebben van zowel een identificeerbare genetische variant als het belangrijkste intermediaire fenotype. Deze patiënten, die relatief weinig voorkomen, met een geschatte prevalentie van ~1:500, zijn het meest vatbaar voor vroegtijdige ASCVD.12,14 Deze patiënten hebben ook een waarschijnlijke verklaring voor hun hoge LDL-cholesterolgehalte en passen in ons klassieke concept van FH. Sommigen hebben typische lichamelijke bevindingen. De aanwezigheid van een pathogene mutatie zou moeten leiden tot cascade screening van familieleden. Kennis van het genotype blijkt de therapietrouw met een vroegtijdige en agressieve lipidenverlagende therapie te verhogen, waardoor het risico op ASCVD bij deze patiënten aanzienlijk vermindert.1

2. Ernstige hypercholesterolemie: geen pathogene variant, maar wel ernstige hypercholesterolemie. Deze gevallen komen veel vaker voor, met een prevalentie van ~1:20.14 De meeste patiënten zullen geen genetische tests hebben ondergaan, maar wanneer dergelijke tests worden uitgevoerd, kunnen ze om verschillende redenen als negatief worden gerapporteerd. Een patiënt kan bijvoorbeeld drager zijn van een zeldzame variant in een bekend gen dat niet aan de criteria voor pathogeniteit voldoet, of kan een variant hebben in een nieuw, nog niet ontdekt oorzakelijk gen. We begrijpen steeds meer dat sommige patiënten een polygeen overervende basis hebben voor ernstige hypercholesterolemie.15 Ondanks het ontbreken van een duidelijke pathogene variant, loopt deze grote patiëntengroep een zeer hoog risico op ASCVD.12,14 Hoewel genetische cascadescreening om familieleden te identificeren die drager zijn van een pathogene variant niet vruchtbaar zal zijn, kan biochemische (bijv. lipidenpanel) screening van naaste familieleden wel nuttig zijn. In onze Lipidengenetica Kliniek hebben we 54 eerstegraads familieleden van 34 hypercholesterolemie-positieve/FH-variant-positieve patiënten gescreend en ontdekten dat 41 (75,9%) ook hypercholesterolemie-positief/FH-variant-positief waren, en nog eens 3 (5,6%) hypercholesterolemie-positief/FH-variant-negatief waren. Ter vergelijking, onder 15 hypercholesterolemie-positieve/FH-variant-negatieve probands, vond screening van 26 eerstegraads familieleden dat 15 (57,7%) hypercholesterolemie hadden en 11 (42,3%) normolipidemisch waren. Veel familieleden van patiënten die hypercholesterolemie-positief/FH-variant-negatief zijn, zullen ernstige hypercholesterolemie hebben. De case-finding rate is lager dan bij FH-mutatie-positieve probandes, maar verwanten met hypercholesterolemie worden wel gevonden. Daarom wordt aanbevolen familieleden met ernstige hypercholesterolemie biochemisch te screenen, ook als er geen aanwijsbare causale variant is.

3. Pathogene variant, maar geen ernstige hypercholesterolemie:Deze gevallen zijn zeldzaam, met een populatieprevalentie van ~1:500.14 Omdat er geen verhoogd LDL-cholesterol is, kan deze situatie het best worden beschouwd als een risicotoestand en niet als een genomische aandoening of ziekte. Het ontbreken van een hoog LDL-cholesterol fenotype kan het gevolg zijn van een mildere of variabel penetrerende pathogene variant (bv. sommige heterozygote APOB of LDLR missense DNA-varianten hebben een minder ernstig fenotypisch effect dan varianten die LDLR volledig inactiveren, zoals een nonsense of voortijdig truncerende variant). Er kan ook sprake zijn van niet-gemeten verzachtende zeldzame DNA-varianten, een onderliggende gunstige polygene achtergrond, of positieve invloeden van voorzichtige leefstijlkeuzes. Vergeleken met niet-dragers van varianten met vergelijkbare LDL-cholesterolwaarden, heeft deze groep patiënten een verhoogd ASCVD-risico, mogelijk gerelateerd aan een verhoogde levenslange blootstelling aan atherogene LDL-deeltjes.12 De beslissing om in te grijpen met lipidenverlagende therapie wordt in de eerste plaats bepaald door het LDL-cholesterolgehalte, hoewel de drempel voor behandeling in de primaire preventie voor dergelijke patiënten iets lager zou kunnen zijn dan bij patiënten zonder een pathogene variant. In ieder geval moet het lipidenprofiel van deze patiënten periodiek worden gecontroleerd. Vanwege de heterogeniteit van het effect van een bepaalde variant op het LDL-cholesterol, zelfs binnen leden van dezelfde familie, is genetische of biochemische cascadescreening, of beide, gerechtvaardigd.

4. Noch pathogene variant, noch ernstige hypercholesterolemie: Deze categorie zou van toepassing zijn op >90% van de volwassen bevolking. Aanbevelingen voor lipidenonderzoek en -behandeling zouden de toepasselijke nationale richtlijnen volgen, die, zelfs in afwezigheid van ernstige hypercholesterolemie, gewoonlijk een LDL-verlagende behandeling aanbevelen voor personen met of met een hoog risico op ASCVD.

Volgende stappen

De meta-analyse door Hu et al7 is een nuttige herinnering dat FH een belangrijk wereldwijd volksgezondheidsprobleem is. Maar patiënten met FH vertegenwoordigen het mespuntje van de veel grotere groep patiënten met ernstige hypercholesterolemie, wier hoge ASCVD-risico eveneens agressief moet worden aangepakt en wier familieleden ook proactief moeten worden gescreend. Naarmate bevolkingsbrede genomische screening om individuen met FH-varianten en ASCVD-risico te identificeren haalbaarder en toegankelijker wordt, kijken we uit naar bewijs dat het gebruik van dergelijke gegevens in klinische besluitvorming ondersteunt. We wachten ook op de rapportage van aanvullende verfijnde risicomodellen voor individuen met ernstige hypercholesterolemie die gezamenlijk rekening houden met polygene achtergrond, levensstijl en klinische risicofactoren.

Acknowledgments

Dr Khera wordt ondersteund door subsidies 1K08HG010155 en 5UM1HG008895 van het National Human Genome Research Institute, een Hassenfeld Scholar Award van het Massachusetts General Hospital, en een Merkin Institute Fellowship van het Broad Institute van MIT en Harvard. Dr. Hegele wordt ondersteund door de Jacob J. Wolfe Distinguished Medical Research Chair, de Edith Schulich Vinet Research Chair in Human Genetics, en de Martha G. Blackburn Chair in Cardiovascular Research en heeft operationele subsidies ontvangen van de Canadian Institutes of Health Research (Foundation Award) en de Heart and Stroke Foundation of Ontario (G-18-0022147).

Footnotes