Cyndi Price had problemen met haar ademhaling en ging naar haar huisarts in High Point, North Carolina. Omdat ze dacht dat ze misschien een longontsteking had, liet de arts een röntgenfoto van haar borst maken. Het rapport kwam gemengd terug – ze had vocht in haar longen dat inderdaad door een longontsteking was veroorzaakt, maar er was ook een verdachte schaduw op haar linkeronderlong.
“Hij belde me, stelde voor dinsdag een CT-scan in en belde me die avond om te zeggen dat er zeker iets was dat ze verder moesten onderzoeken,” zegt Price. “Woensdag had ik een PET-scan, vrijdag had ik een thoraxchirurg gezien en de volgende dinsdag werd ik geopereerd, ongeveer een maand later gevolgd door chemotherapie.”
In de kankerarena is dat van Price geen ongewoon verhaal. Longkanker is de op een na meest voorkomende vorm van kanker bij zowel mannen als vrouwen en de belangrijkste doodsoorzaak als gevolg van kanker. Ongeveer 14 procent van alle nieuwe kankers ontstaat in de longen, en de American Cancer Society schat dat er in 2016 ongeveer 224.000 nieuwe gevallen zullen zijn en 158.000 sterfgevallen aan de ziekte.
Zoals de meesten met deze ziekte, heeft Price niet-kleincellige longkanker (NSCLC), waarvoor verschillende nieuwe behandelingen zijn goedgekeurd en meer in het verschiet liggen. Slechts 15 procent van de gevallen wordt gediagnosticeerd als kleincellige longkanker (SCLC), die andere kenmerken en minder behandelingsmogelijkheden heeft.
Wat ongewoon is aan Price’s ervaring is dat haar ziekte in een vroeg stadium werd gediagnosticeerd, 1b. Wanneer dit gebeurt, is dat meestal omdat de kanker bij toeval wordt ontdekt wanneer de borstkas om een ongerelateerde reden wordt gescreend. In feite worden de meeste longkankers pas gediagnosticeerd als ze zijn uitgezaaid, omdat ze dan pas de neiging hebben symptomatisch te worden – hoewel er hoop is dat meer longkankers in een vroeg stadium zullen worden gevonden nu routinematige CT-screening wordt aanbevolen voor huidige en voormalige zware rokers.
Een vroege diagnose biedt een kans, omdat longkanker in de stadia 1, 2 en soms 3 potentieel te genezen is. Daarom is het van vitaal belang dat deze patiënten worden behandeld door specialisten in de ziekte, eventueel met ondersteuning van multidisciplinaire teams die zorgvuldig kunnen overwegen welke combinaties van chirurgie, medicatie en bestraling waarschijnlijk het beste werken.
Kleincellige longkanker
Sommige SCLC’s worden omschreven als “beperkt stadium”, wat betekent dat de kanker slechts aan één kant van de borstkas wordt aangetroffen en slechts één deel van de long en mogelijk enkele nabijgelegen lymfeklieren betreft. Sommige van deze kankers zijn te genezen. “Van een uitgebreid stadium is sprake als de kanker is uitgezaaid naar beide longen en/of is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam.
“De behandeling voor SCLC is vaak beperkt, omdat de meerderheid van de patiënten pas in een later stadium van de ziekte wordt gediagnosticeerd,” zegt Varun Puri, universitair hoofddocent en programmadirecteur van het cardiothoracale chirurgieprogramma aan de Washington University School of Medicine, in St. Louis. “In dat geval is chirurgie minimaal tot niet van toepassing en wordt meestal chemotherapie of bestraling toegepast. Voor degenen die in een vroeg stadium worden gevonden, is een operatie veel succesvoller en kan worden gevolgd door chemotherapie.”
NON-SMALL CELL LUNG CANCER
Er zijn drie hoofdtypen NSCLC:
> Adenocarcinoom, dat in de klieren van het lichaam begint, is het meest voorkomende type bij zowel mannen als vrouwen, en kan zowel bij rokers als niet-rokers voorkomen.
> Plaveiselcelcarcinomen beginnen in nieuw gevormde plaveiselcellen, de platte cellen die langs de luchtwegen in de longen worden aangetroffen, meestal bij rokers.
> Grootcellig carcinoom wordt meestal gediagnosticeerd door adenocarcinoom, plaveiselcel- en kleincellige kanker uit te sluiten, en breidt zich vaak snel uit.
De stadiëring van NSCLC is veel ingewikkelder dan bij SCLC.
> In stadium 1 wordt de kanker alleen in de longen aangetroffen en is hij nog niet uitgezaaid naar een van de lymfeklieren.
> In stadium 2 zijn de lymfeklieren wel betrokken, maar alleen in de lymfeklieren in de buurt van de tumor.
> Stadium 3 wordt vastgesteld wanneer de kanker wordt aangetroffen in de lymfeklieren in het midden van de borstkas. Het wordt meer specifiek aangeduid als stadium 3a wanneer het wordt aangetroffen in lymfeklieren aan de kant van de borstkas waar de kanker is begonnen, of 3b wanneer het is uitgezaaid naar lymfeklieren aan de andere kant van de borstkas of boven het sleutelbeen.
> Stadium 4 kanker wordt gediagnosticeerd wanneer de ziekte is uitgezaaid naar beide longen, naar vloeistof rond de longen of naar een ander deel van het lichaam.
STAGE BEËINDIGT BEHANDELING
“De behandeling voor elk stadium is anders,” zegt Chao H. Huang, directeur thoraxoncologie aan het University of Kansas Medical Center. “Een diagnose in stadium 1 wordt meestal behandeld met een operatie, tenzij de patiënt te ziek of te zwak is voor anesthesie of een operatie. Kankers in stadium 1 met een knobbel groter dan 4 cm, of stadium 2, kunnen een combinatie van bestraling en/of chemotherapie krijgen, bekend als ‘neoadjuvante therapie’, om de tumor te laten krimpen vóór de operatie. Patiënten met grotere tumoren die eerst worden geopereerd, moeten daarna ook chemotherapie krijgen als ‘adjuvante therapie’ om het risico op terugkeer te verkleinen.”
Voor patiënten met stadium 3 zijn de beslissingen over de behandeling ingewikkelder en afhankelijk van factoren zoals de plaats van de tumor, de algemene gezondheidstoestand van de patiënt, de longfunctie en of de patiënt een voorkeur heeft voor een van de mogelijke therapieën. De behandeling kan bestaan uit een combinatie van chemotherapie en bestraling, soms gevolgd door een operatie bij patiënten die voor een operatie in aanmerking komen. Maar voor de meesten is chemotherapie en bestraling zonder operatie de gebruikelijke behandeling.
Wat chemotherapie betreft, wordt longkanker tot nu toe voornamelijk behandeld met op platina gebaseerde medicijnen, waaronder cisplatine en carboplatine. Na de operatie in vroegere stadia van longkanker wordt een van deze medicijnen gewoonlijk gecombineerd met een “partner”-middel: paclitaxel, docetaxel, gemcitabine of vinorelbine. Specifiek voor adenocarcinoom geven sommige artsen de voorkeur aan het gebruik van Alimta (pemetrexed) als partnermedicijn, dat minder bijwerkingen veroorzaakt. Bijwerkingen van deze chemotherapieregimes kunnen misselijkheid en braken zijn, zwelling in handen en voeten, vermoeidheid, verlaagde aantallen witte bloedcellen en bloedplaatjes, en diarree.
Nieuwe combinaties van chemotherapieën worden bestudeerd in klinische trials. Bovendien denken onderzoekers na over laboratoriumtests waarbij wordt gezocht naar bepaalde genen waarmee van tevoren kan worden bepaald of iemand baat heeft bij chemotherapie in het algemeen, of zelfs bij een bepaald type chemotherapie.
BESTRAALING TWEEDE ROOT VAN DE TRIAD VAN BEHANDELING
De tweede poot van de NSCLC-triade is bestralingstherapie. Ook deze strategie heeft veranderingen ondergaan, zowel wat de toepassing als wat de resultaten betreft. Hoewel de meeste vormen van kanker in een vroeg stadium (stadium 1 en sommige stadia 2) met een operatie worden behandeld, zijn sommige patiënten te ziek of te zwak om anesthesie te verdragen. Deze patiënten en patiënten met verder gevorderde kankersoorten komen in aanmerking voor gerichte radiotherapie.
“Het opkomende paradigma bij deze patiënten is het gebruik van een specifiek type bestraling in plaats van resectie,” zegt Thomas J. Dilling, directeur thoraxradiotherapie van het Moffitt Cancer Center in Tampa. “Voorheen waren de behandelingen in lage doses, vijf keer per week gedurende vele weken. Dit gaf geen stralingsdosis die hoog genoeg was om de kanker daadwerkelijk te doden, zodat we slechts een genezingskans van ongeveer 50 procent zagen.” De zogenaamde stereotactische bestraling bestaat uit minder behandelingen in hogere doses dan conventionele bestraling. Dilling vergelijkt het met het geven van een grote knock-out stoot aan de tumor in plaats van vele klappen in het gezicht. Dit kan resulteren in genezingspercentages tot 90 procent voor kankers die niet zijn uitgezaaid naar de lymfeklieren.
Bijwerkingen van bestraling van de longen en/of borstkas kunnen zijn misselijkheid en braken, vermoeidheid, huidveranderingen en haaruitval in het behandelde gebied, hoest, kortademigheid en keelpijn.
Bestralingsoncologen integreren ook nieuwere beeldvorming in hun praktijk voor NSCLC. Bij positronemissietomografiescans (PET) wordt een radioactieve tracer als contrast gebruikt. Hoe actiever de stofwisseling in een gebied is, des te meer van de tracer wordt geabsorbeerd.
“Vroeger probeerden we elke lymfeklier in de borst te raken, omdat we bang waren dat als we er een onbehandeld lieten, de kanker opnieuw zou groeien,” zegt Dilling. “Wij gebruiken de scan om de lymfeklieren met actieve kanker te vinden en richten ons alleen op die gebieden, waarbij we andere lymfeklieren in de borst ontzien. Dit maakt het aanzienlijk minder toxisch zonder het genezingspercentage te verlagen.”
Genetische profilering kan binnenkort ook een toepassing hebben bij bestralingstherapie.
“Tumoren zijn genetisch verschillend in hoe gevoelig ze zijn voor radiotherapie,” zegt Dilling. “In Moffitt wordt nu een test ontwikkeld waarmee we de dosis voor sommigen kunnen verlagen en anderen kunnen identificeren die beter af zijn met hogere doses.”
NIEUWE SURGISCHE TECHNIEKEN
NIEUWE operatietechnieken voor longkanker hebben geholpen het trauma te verminderen dat gepaard gaat met het verwijderen van delen van de long waar tumoren zitten. Minimaal invasieve chirurgie betekent dat er kleinere incisies nodig zijn. Dit wordt het vaakst toegepast bij stadium 1-kankers. “Voor kanker in stadium 1 is de gouden standaard het verwijderen van de longkwab waarin de tumor zit, een lobectomie genoemd,” zegt Puri. “Bij mensen met andere medische problemen die een operatie te gevaarlijk maken, kunnen we een kleiner deel van de kwab verwijderen in een segmentectomie.”
Voor beide patiënten wordt dit meestal gedaan met een minimaal invasieve benadering. In plaats van de 4 tot 6 inch grote incisie die bij open operaties wordt gebruikt, zijn bij een minimaal invasieve benadering één tot drie kleine prikjes nodig. Dit verkort de hersteltijd aanzienlijk, er is minder kans op infectie, de ribben hoeven niet te worden losgemaakt om bij de long te komen en er is minder bloedverlies. Een van de manieren waarop dit kan worden uitgevoerd is via videogeassisteerde thoraxchirurgie (VATS), waarbij artsen een lange, dunne buis met aan het uiteinde een videocamera inbrengen. Via een andere incisie in de buurt kunnen instrumenten in de borstholte worden gebracht om een deel van de long weg te snijden en te verwijderen. De meeste patiënten kunnen na een verblijf van twee of drie dagen in het ziekenhuis weer naar huis. Een andere optie is het gebruik van een robotchirurgieapparaat. Ook hier maakt de chirurg kleine incisies en kan hij de robot besturen vanaf een console in de operatiekamer. Dankzij driedimensionale videoschermen heeft de arts een beter zicht op het gebied en kan hij tijdens de operatie beter lymfeklieren vinden en verwijderen. “Ongeveer 50 tot 55 procent van de operaties voor longkanker in een vroeg stadium in de VS zijn minimaal invasief,” zegt Puri. “Voor ziekte in stadium 2 zullen we meestal een minimaal invasieve operatie overwegen. Als je echter een lymfeklier met kanker hebt die zich in de buurt van een bloedvat of een andere belangrijke structuur bevindt, zal de chirurg vaak voor een open operatie kiezen om een veilige en volledige operatie van de kanker te garanderen.”
Als de diagnose stadium 3 is, kan inductietherapie worden toegepast. In dat geval wordt chemotherapie of radiotherapie gebruikt om de tumor te verkleinen voordat hij wordt verwijderd.
GENETISCHE PROFIELING KAN BEHANDELING INDIVIDUEREN
In sommige gevallen stelt de mogelijkheid om een genetisch profiel van de kankercellen van een individu op te stellen artsen in staat de behandeling te personaliseren, waarbij nieuwe medicijnen worden gebruikt om specifiek de afwijking aan te pakken die de cel oncontroleerbaar doet groeien, terwijl sommige bijwerkingen van chemotherapie of bestraling worden vermeden.
“Niet alle tumoren zijn hetzelfde; er zijn vaak genetische verschillen die van invloed zijn op de behandeling,” zegt Huang. “We kunnen nu naar de tumor van een patiënt kijken en vaak zien welke mutaties of afwijkingen zijn opgetreden die de kanker hebben veroorzaakt. Vervolgens kunnen oncologen specifieke geneesmiddelen vinden die het beste passen bij iemands specifieke kanker.”
Gerichte geneesmiddelen zijn voornamelijk goedgekeurd voor gebruik in gevorderde, of stadium 4, NSCLC, hoewel één, Avastin (bevacizumab), dat de groei van bloedvaten naar tumoren stopt, is goedgekeurd voor eerstelijns gebruik – in combinatie met chemotherapie – in niet-resectabele of plaatselijk gevorderde NSCLC, evenals voor meer gevorderde ziekte.
Verder worden veel gerichte geneesmiddelen bestudeerd voor mogelijk gebruik bij ziekte in een vroeger stadium.
Een groep proeven die bekend staat onder de naam ALCHEMIST (Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials) vraagt zich bijvoorbeeld af of patiënten die een behandeling voor longkanker in een vroeg stadium hebben ondergaan, baat kunnen hebben bij een vervolgbehandeling met gerichte geneesmiddelen om te voorkomen dat de ziekte terugkomt. Ingeschreven zijn patiënten die een operatie hebben ondergaan om hun tumoren volledig te verwijderen en die na de operatie chemotherapie of bestraling hebben ondergaan zoals voorgeschreven door hun artsen.
Eén van deze trials omvat patiënten wier tumoren worden aangedreven door een probleem met het ALK-gen (anaplastisch lymfoom kinase), dat is herschikt, waardoor kankercellen gaan groeien. Deze genetische herschikking, die bij ongeveer 5 procent van de mensen met bepaalde typen NSCLC voorkomt, veroorzaakt overmatige groei en verspreiding van de cellen. In deze proef krijgen de deelnemers placebo of Xalkori (crizotinib), een geneesmiddel dat de kankerbevorderende activiteit van de ALK-afwijking blokkeert.
Een ander onderdeel van de proef omvat mensen met NSCLC die een mutatie hebben in het gen dat de activiteit van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) regelt. EGFR zorgt ervoor dat een gezonde cel ingeschakeld blijft en stimuleert de cellen voortdurend om te groeien en te delen, maar kan door het controlemechanisme van de cel worden uitgeschakeld. Wanneer een mutatie ervoor zorgt dat de receptor overactief is, blijft deze groeien en delen voorbij het moment dat hij normaal gesproken gestopt zou zijn.
“Er is een groep geneesmiddelen die bekend staan als EGFR tyrosine kinase remmers die deze schakelaar kunnen uitschakelen die de kanker vertelt te groeien,” zegt Huang. “
Aandeelnemers aan deze ALCHEMIST-studie krijgen placebo of Tarceva (erlotinib), dat de EGFR-activiteit blokkeert. Bovendien zijn of worden Tarceva en andere EGFR-gerichte geneesmiddelen, zoals Gilotrif (afatinib) of Iressa (gefitinib), onderzocht in andere klinische onderzoeken bij patiënten met longkanker in een vroeg stadium. In deze onderzoeken wordt nagegaan of behandeling met EGFR-gerichte geneesmiddelen vóór of na de operatie de resultaten zal verbeteren.
De bijwerkingen van geneesmiddelen die gericht zijn tegen EGFR of ALK kunnen onder meer zijn: huiduitslag, misselijkheid, diarree, mondzweren, kortademigheid en vermoeidheid.
Gerichte geneesmiddelen worden ook onderzocht in de kliniek om SCLC te behandelen, waaronder de tyrosinekinaseremmer Iclusig (ponatinib), die is goedgekeurd voor gebruik bij leukemie, en geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met Avastin.
Net als veel huidige of voormalige rokers, bleek Price geen mutaties te hebben die door bestaande geneesmiddelen kunnen worden aangepakt. “Ik heb twee genetische tests gedaan: één keer toen ik geopereerd werd en één keer toen ik weer met de behandeling begon”, zegt Price, die 41 jaar lang een pakje sigaretten per dag rookte. “Als patiënten in eerste instantie geen genetische tests hebben gehad en ze krijgen een recidief, dan zijn genetische tests nog steeds beschikbaar. Uit mijn genetische tests bleek dat ik geen targetbare genen had, maar dit kan veranderen (naarmate er meer targets en meer medicijnen opduiken).”
IMMUNOTHERAPIES BOLSTER IMMUNE SYSTEM RESPONSE
Pogingen om het immuunsysteem te versterken, immunotherapie genoemd, zodat het lichaam de kanker kan bestrijden, zijn ook nuttig gebleken bij het uitbreiden van de behandelingsmogelijkheden – maar, nogmaals, specifiek bij gevorderde longkanker.
Eén manier om dit te doen is door het gebruik van checkpointremmers. Deze geneesmiddelen zijn werkzaam tegen moleculen op een immuuncel die moeten worden in- of uitgeschakeld om een immuunreactie te starten. Kankercellen kunnen deze controlepunten gebruiken om te voorkomen dat ze door het immuunsysteem worden aangevallen. Nieuwere behandelingen die zich op deze controlepunten richten, stellen kankercellen meer bloot aan de normale afweer van het lichaam.
Opdivo (nivolumab) en Keytruda (pembrolizumab) blokkeren een eiwit (PD-1) dat afweercellen, bekend als T-cellen, ervan weerhoudt andere cellen in het lichaam aan te vallen. Hierdoor kunnen deze immuuncellen kankercellen herkennen en erop reageren, waardoor tumoren krimpen en hun groei wordt vertraagd. Dit soort geneesmiddelen – die bijwerkingen kunnen hebben zoals vermoeidheid, huiduitslag, hoesten, misselijkheid, diarree, jeuk, gewrichtspijn, infectie van de bovenste luchtwegen en zwelling van de ledematen – zijn goedgekeurd voor de behandeling van NSCLC in stadium 4, maar in proeven zal worden onderzocht of ze kunnen worden gebruikt bij ziekte in een vroeger stadium. In feite zal ALCHEMIST binnenkort worden gewijzigd om immunotherapiemedicijnen aan te bieden aan diegenen die niet een van de genetische afwijkingen hadden die nodig waren om Xalkori of Tarceva in de proeven te ontvangen. Deelnemers aan de studie zullen willekeurig worden toegewezen om Opdivo te ontvangen versus observatie.
In de tussentijd zal de Europese STIMULI-studie Opdivo en een andere immunotherapie, Yervoy (ipilimumab), testen bij patiënten met kleincellige longkanker in een beperkt stadium. In de fase 2-studie wordt standaard chemoradiatie alleen vergeleken met chemoradiatie gevolgd door de immunotherapieën.
Ofwel gerichte behandelingen ofwel immunotherapieën kunnen de go-to geneesmiddelen zijn voor sommige patiënten bij wie de longkanker in een vroeg stadium wordt ontdekt, maar die later in een vergevorderd stadium komen. Price bleek een van hen te zijn.
Na haar eerste behandeling ging Price’s longkanker in remissie. De kanker keerde echter terug, samen met een kleine tumor in haar hersenen. Ze probeerde een tweede kuur met standaard chemotherapie voor haar longen, maar problemen met haar nieren maakten daar een eind aan. Bestraling werd voorgeschreven voor de hersentumor, en ze onderging 10 behandelingen.
Daarna stelde haar arts voor dat Price die behandeling zou volgen met Opdivo. Tot nu toe is er geen groei in zowel haar long- als hersentumoren sinds het begin van deze ronde van de behandeling. Het is een therapie die ze waardeert, zegt ze, vanwege het vermogen om haar immuunsysteem te stimuleren zonder het soort grote bijwerkingen te veroorzaken die chemotherapie met zich mee kan brengen.
“Met deze nieuwe behandeling wordt mijn tumor niet groter,” zegt Price. “Ik vertelde mijn oncoloog dat ik een 10-jarenplan had van dingen die ik wilde doen. Hij zei dat ik moest gaan nadenken over wat ik over 20 jaar nog zal doen.”