W Stanach Zjednoczonych jedna na osiem osób w wieku 12 lat lub starszych ma ubytek słuchu w obu uszach. Chociaż technologie takie jak aparaty słuchowe i implanty ślimakowe mogą wzmocnić dźwięk, nie są w stanie rozwiązać tego problemu. Ale edycja genów może pomóc – anomalie genetyczne przyczyniają się do połowy wszystkich przypadków. Dwa lata temu Yeh i David R. Liu, profesor nauk przyrodniczych Thomas Dudley Cabot, członek Broad Institute i Howard Hughes Medical Institute, naprawili dominującą mutację i po raz pierwszy zapobiegli utracie słuchu w modelu mysim. Ale, Liu powiedział, „Większość chorób genetycznych nie są spowodowane przez dominujące mutacje, są one spowodowane przez recesywne, w tym większość genetycznych ubytków słuchu.”
Teraz, Liu, Yeh i naukowcy z Uniwersytetu Harvarda, Broad Institute i Howard Hughes Medical Institute osiągnęła kolejny pierwszy: Przywrócili częściowy słuch myszom z recesywną mutacją w genie TMC1, która powoduje całkowitą głuchotę, co jest pierwszym udanym przykładem edycji genomu w celu naprawienia recesywnej mutacji powodującej chorobę.
Mutacje chorobowe dominujące, czyli takie, które brudzą tylko jedną z dwóch kopii genu w organizmie, pod pewnymi względami są łatwiejsze do zaatakowania. Wybijają złą kopię, a ta dobra może przyjść na ratunek. „Ale w przypadku chorób recesywnych” – mówi Liu – „nie można tego zrobić. Z definicji, allel recesywny oznacza, że masz dwie złe kopie. Nie można więc po prostu zniszczyć złej kopii.” Musisz naprawić jedną lub obie.
Aby usłyszeć, zwierzęta polegają na komórkach włosowych w uchu wewnętrznym, które zginają się pod ciśnieniem fal dźwiękowych i wysyłają impulsy elektryczne do mózgu. Mutacja recesywna TMC1, którą Liu i Yeh mieli nadzieję skorygować, powodowała szybkie pogarszanie się stanu tych komórek włoskowatych, prowadząc do głębokiej głuchoty już w wieku 4 tygodni.
Jeffrey Holt, profesor otolaryngologii i neurologii w Harvard Medical School i autor pracy, z powodzeniem leczył głuchotę związaną z TMC1 za pomocą terapii genowej – wysyłał komórki ze zdrową wersją genu między niezdrowe, aby przeciwdziałać mutacji powodującej chorobę. Ale Volha (Olga) Shubina-Aleinik, pracownik podoktorski w laboratorium Holta, powiedziała, że terapia genowa może mieć ograniczony czas trwania. „Dlatego potrzebujemy bardziej zaawansowanych technik, takich jak edycja genów, która może trwać całe życie.”
Yeh spędziła lata na projektowaniu edytora bazy, który mógłby znaleźć i wymazać mutację powodującą chorobę i zastąpić ją prawidłowym kodem DNA. Ale nawet po zademonstrowaniu dobrych wyników in vitro, pojawił się problem: edytory baz są zbyt duże, aby zmieścić się w tradycyjnym nośniku, wirusie adeno-asocjowanym (AAV). Aby rozwiązać ten problem, zespół podzielił edytor bazy na pół, wysyłając każdy kawałek z własnym nośnikiem wirusowym. Po dostaniu się do środka, dwa wirusy musiały wspólnie zainfekować te same komórki, gdzie obie połówki edytora bazy połączyłyby się i wyruszyły w poszukiwaniu swojego celu. Pomimo labiryntowego wejścia, edytor okazał się skuteczny, powodując tylko minimalną ilość niepożądanych delecji lub insercji.
„Widzieliśmy bardzo mało dowodów na edycję poza celem”, powiedział Liu. „Zauważyliśmy, że edytowane zwierzęta miały zachowaną morfologię komórek włosowych i transdukcję sygnału, co oznacza, że komórki włosowe, krytyczne komórki, które przekształcają fale dźwiękowe w sygnały neuronalne, wyglądały bardziej normalnie i zachowywały się bardziej normalnie.”
Po zabiegu Yeh przeprowadziła nieformalny test: Klasnęła w dłonie. Myszy, które wcześniej straciły zdolność słyszenia, podskoczyły i odwróciły się, by spojrzeć. Formalne testy wykazały, że edytor bazy zadziałał, przynajmniej częściowo: Leczone myszy miały częściowo przywrócony słuch i mogły reagować na głośne, a nawet niektóre średnie dźwięki, Yeh said.
Oczywiście, więcej pracy musi zostać wykonane, zanim leczenie będzie mogło być stosowane u ludzi. Niezedytowane komórki nadal umierały, powodując głuchotę, która powracała nawet po tym, jak redaktor bazy przywrócił funkcję innym.
Ale badanie dowiodło również, że potajemna metoda dostarczania AAV działa. Liu już teraz wykorzystuje AAV do zwalczania innych chorób genetycznych, w tym progerii, anemii sierpowatej i zwyrodnieniowych chorób motorycznych. „W rzeczywistości zajmujemy się teraz kilkoma chorobami genetycznymi, w tym kilkoma wybitnymi, które spowodowały wiele cierpienia i pobudziły pasjonujące społeczności pacjentów i ich rodzin do zrobienia wszystkiego, aby znaleźć leczenie,” powiedział Liu. „W przypadku progerii nie ma lekarstwa. Najlepsze metody leczenia przedłużają średnią długość życia dziecka z około 14 do 14,5 roku.”
Dla Yeh, której przyjaciel nadal nie ma odpowiedzi, a tym bardziej lekarstwa na jego utratę słuchu, głuchota genetyczna jest nadal jej głównym celem. „Wciąż jest wiele do zbadania” – powiedziała. „Jest tak wiele niewiadomych.”