W swojej własnej metodzie, Blake malował swoje projekty na miedziorytach kwasoodpornym lakierem; kwas następnie zżerał nietknięte obszary i pozostawiał tylko projekt w reliefie. Ostatecznie, technika ta pozwoliła artyście kontrolować wszystkie aspekty produkcji, od pisania wersów i projektowania obrazów do drukowania płyty, kolorowania ręcznie, jeśli to konieczne, i oprawiania stron w okładki. Rezultatem były jego „iluminowane księgi”. Tematy wahały się od przepowiedni (jak w jego „Proroctwach kontynentalnych” z 1790 roku dotyczących Ameryki i Europy) do satyry religijnej i społecznej (jak w „Małżeństwie nieba i piekła” z 1790 roku) z częstymi komentarzami na współczesne tematy, takie jak ubóstwo, praca dzieci, nierówność rasowa i hipokryzja kościoła. Blake wymyślił nawet własną mitologiczną obsadę postaci: Był Albion, człowiek pierwotny; Ork, duch buntu; i Urizen, ucieleśnienie rozumu i prawa, który został dramatycznie przedstawiony w jednej z najsłynniejszych grafik Blake’a, The Ancient of Days (1794).
Był mało znany za życia.
Patrząc na dzisiejsze miejsce Blake’a w literaturze i historii sztuki, trudno uwierzyć, że za życia nie cieszył się uznaniem. Zdecydowany na życie pełne prostych przyjemności – drukowanie, poezja i kochająca żona i asystentka Catherine – Blake zmarł biednie, osiągnąwszy znacznie mniejszą sławę niż jego romantyczni rówieśnicy William Wordsworth i Samuel Taylor Coleridge. W rzeczywistości, kiedy ludzie pierwotnie chcieli wznieść pomnik na jego cześć, nie byli w stanie znaleźć dokładnej lokalizacji jego grobu. Dopiero publikacja w 1863 roku biografii Alexandra Gilchrista The Life of William Blake, ponad trzy dekady po śmierci Blake’a, pozwoliła ocalić go od zapomnienia i zapewnić mu należne uznanie w sztuce i literaturze.
Inspirował autorów piosenek, poetów, pisarzy, autorów powieści graficznych i artystów – od Jacksona Pollocka po Philipa Pullmana.
Ocalone z mroku przez biografię Gilchrista, oniryczne sceny i wiersze Blake’a wpłynęły na szereg ruchów artystycznych, od Bractwa Prerafaelitów, którzy podzielali jego zamiłowanie do gotyku, po surrealizm, którego zwolennicy podziwiali wizjonerskie przekształcenia świata fizycznego przez Blake’a. Nawet abstrakcyjny ekspresjonista Jackson Pollock miał podobno sentyment do artysty; miał jedną z ilustracji Blake’a przypiętą do ściany w swojej pracowni na Long Island.