A Novel Treatment for Vascular Calcification in Patients With Dialysis-Dependent Chronic Kidney Disease

Artykuł, patrz str. 728

Przewlekła choroba nerek (CKD) dotyka >30 milionów dorosłych w Stanach Zjednoczonych.1 Pacjenci z CKD, w tym osoby długotrwale dializowane, są nieproporcjonalnie bardziej zagrożeni chorobami układu krążenia i związaną z nimi chorobowością i śmiertelnością niż populacja ogólna, a to zwiększone ryzyko nie może być w pełni uwzględnione przez tradycyjne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Badania prowadzone przez moją grupę i innych wykazały, że tradycyjne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, takie jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i palenie tytoniu, nie pozwalają przewidzieć zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z CKD tak dobrze, jak w populacji ogólnej.2-4 Niestety, leczenie tych tradycyjnych czynników ryzyka za pomocą obniżenia ciśnienia tętniczego, aspiryny, statyn i innych sprawdzonych interwencji u pacjentów bez CKD może mieć mniejszy wpływ na redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z CKD.2-4 Przyczyną może być nadmierne ryzyko związane z nietradycyjnymi czynnikami w warunkach zaburzeń metabolizmu obecnych w CKD. Jednym z takich proponowanych i badanych czynników ryzyka jest dodatni bilans wapniowo-fosforanowy netto, którego skutkiem jest tworzenie hydroksyapatytu i przyspieszone zwapnienie naczyń.5,6 Nawet u młodych dorosłych z dializowaną schyłkową niewydolnością nerek (ESKD), u których tradycyjne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego nie są jeszcze widoczne, zwapnienie naczyń krwionośnych i zwapnienie tętnic wieńcowych (CAC) są bardzo rozpowszechnione i postępujące oraz wiążą się ze zwiększoną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych.6

Zawierające wapń środki wiążące fosforany, które zwiększają doustne spożycie wapnia, mogą przyspieszać zwapnienie naczyń krwionośnych. Dane wskazują na mniejszą progresję zwapnienia naczyń u pacjentów z ESKD leczonych środkami wiążącymi fosforany nie zawierającymi wapnia, takimi jak sewelamer i lantan, w porównaniu ze środkami wiążącymi wapń.7-9 W badaniu z udziałem 200 dializowanych pacjentów, randomizowanych do przyjmowania leków wiążących wapń w porównaniu do sewelameru, mediana bezwzględnego wyniku wapnia w tętnicach wieńcowych i aorcie wzrosła u pacjentów leczonych wapniem, ale nie u pacjentów leczonych sewelamerem (tętnice wieńcowe, 36.6 versus 0, P = 0,03; aorta, 75,1 versus 0, odpowiednio, P=0,01).7 Ponadto, w porównaniu z lekami wiążącymi zawierającymi wapń, sewelamer rzadziej powodował hiperkalcemię i niski poziom hormonów przytarczyc.7 Wykazano również, że leczenie środkiem kalcymimetycznym, cynakalcetem, który jest stosowany w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc w CKD, ale nie zwiększa stężenia wapnia w surowicy, zmniejsza progresję zwapnienia naczyń u pacjentów z ESKD.10 Po przeprowadzeniu tych przełomowych badań uzyskano pewne dane sugerujące, że korzyści z takich interwencji, które zmniejszają CAC, wynik zastępczy, mogą przekładać się na korzyść w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów z ESKD. Szkoda, że większość dowodów nie potwierdza jednoznacznie, że interwencje spowalniające progresję zwapnień w naczyniach zwiększają ryzyko klinicznie istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w tej populacji pacjentów.11-13

Czy po prostu jest już za późno na interwencję, czy też nie zidentyfikowaliśmy jeszcze właściwych celów modyfikacji? W tym wydaniu Circulation, Raggi i współpracownicy14 przedstawiają wyniki badania CaLIPSO, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania fazy 2b u pacjentów z ESKD poddawanych hemodializie podtrzymującej, badającego wpływ inhibitora zwapnień, heksafosforanu mio-inozytolu (SNF472), na główny wynik progresji log CAC od wartości wyjściowej po 52 tygodniach leczenia. SNF472 celuje w nową ścieżkę poprzez selektywne hamowanie tworzenia i wzrostu kryształów hydroksyapatytu, które są uważane za końcową ścieżkę w rozwoju zwapnienia naczyń krwionośnych. Jest to pierwsze wieloośrodkowe randomizowane badanie mające na celu sprawdzenie skuteczności i bezpieczeństwa tego nowego środka w podwójnie ślepej próbie kontrolowanej placebo.

Dorośli uczestnicy z ESKD otrzymujący podtrzymującą hemodializę przez ≥6 miesięcy byli randomizowani w stosunku 1:1:1 do małej dawki leku (300 mg), dużej dawki leku (600 mg) lub placebo, jako uzupełnienie standardowej terapii.14 Warto zauważyć, że uczestnicy ci byli obciążeni szczególnie dużym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego, biorąc pod uwagę, że w momencie rozpoczęcia badania musieli mieć przeważające CAC, zdefiniowane jako wynik od 100 do 3500 jednostek Agatstona. Ponadto pacjenci w wieku od 18 do 54 lat kwalifikowali się do badania tylko wtedy, gdy w ich wywiadzie występowała cukrzyca typu 1 lub 2. Lek podawano w infuzji dożylnej trzy razy w tygodniu podczas zabiegów hemodializy przez linię hemodializacyjną. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały wynik objętości wapnia w zastawce aortalnej i aorcie piersiowej oraz odsetek z <15% progresją w wyniku CAC. Punkty końcowe bezpieczeństwa obejmowały złożoną kombinację wyników sercowo-naczyniowych, zgon z wszystkich przyczyn, zdarzenia niepożądane i zmiany laboratoryjne w stosunku do wartości wyjściowej.

W tym nowatorskim, dobrze zaprojektowanym i dobrze przeprowadzonym badaniu autorzy wykazali, że leczenie SNF472 w grupie dawek skojarzonych w porównaniu z grupą placebo zmniejszyło progresję CAC i zwapnienia zastawki aortalnej. Ponadto, działania niepożądane były ogólnie dobrze zbilansowane pomiędzy grupami. Kilka mocnych stron to między innymi fakt, że randomizacja była udana, a grupy były ogólnie dobrze zrównoważone pod względem wyjściowego wyniku CAC; proporcji leczonych środkami wiążącymi fosforany zawierającymi wapń i nie zawierającymi wapnia, aktywowaną witaminą D i statynami; oraz obecności cukrzycy, choroby wieńcowej i niewydolności serca. Ponadto, do oceny skuteczności zastosowano odpowiednią zmodyfikowaną analizę intention-to-treat, w której uwzględniono wszystkich uczestników randomizacji, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę leku i mieli możliwą do oceny ocenę CAC po randomizacji.14 Pomimo rygorystycznego projektu, ogólny wskaźnik rezygnacji wynosił 20%, z 15%, 16% i 29% w grupach placebo, niskiej dawki i wysokiej dawki, odpowiednio, a wskaźnik rezygnacji w ramieniu wysokiej dawki był prawie dwukrotnie wyższy niż w ramieniu placebo lub niskiej dawki. Nie wydaje się, aby ten ogólny 20% wskaźnik nieobecności został uwzględniony w obliczeniach wielkości próby, ponieważ wymagana była próba 270, ale liczba dostępna dla zmodyfikowanej analizy intention-to-treat wynosiła tylko 219. Mogło to przyczynić się do braku statystycznie istotnego efektu w punktacji CAC Agatston, drugorzędowym punkcie końcowym. Innym powodem może być fakt, że aktywne leczenie prowadzono na tle standardowej opieki nad pacjentami z zaburzeniami gospodarki mineralnej w ESKD, w której ≈60% pacjentów otrzymywało leki wiążące fosforany niebędące wapniem, takie jak sewelamer i lantan, u których wcześniej wykazano osłabienie CAC. Dlatego też dodatkowy wkład SNF472 mógł być niewielki. Pomimo tego, badacze znaleźli statystycznie istotną różnicę w ustalonym a priori pierwszorzędowym punkcie końcowym.

Czy ta statystycznie istotna różnica przekłada się na klinicznie znaczący efekt? Średnia zmiana w skali objętości CAC była mniejsza w połączonej grupie SNF472 w porównaniu z grupą placebo, odpowiednio 11% (95% CI, 7-15) w porównaniu z 20% (95% CI, 14-26) (P=0,016). Ponadto, SNF472 w porównaniu z placebo zmniejszał progresję objętości wapnia w zastawce aortalnej, odpowiednio 14% (95% CI, 5-24) w porównaniu z 98% (95% CI, 77-123) (P<0,001). Nie stwierdzono istotnego statystycznie efektu dla zmiany CAC Agatston score lub wapnia w aorcie piersiowej, co stawia pod znakiem zapytania patofizjologiczny mechanizm, za pomocą którego lek ten zmniejsza zwapnienie naczyń. Biorąc pod uwagę, że mediana wyjściowych wartości CAC była wysoka, w granicach 600, czy 9% różnica w zmianie w ciągu 1 roku ma znaczenie kliniczne i jest istotna, i czy przełoży się na korzyść w postaci zmniejszenia liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych w tej populacji pacjentów? W badaniu z zastosowaniem sewelameru różnica w medianie procentowej zmiany w punktacji tętnic wieńcowych była większa (5% versus 25% dla sewelameru w porównaniu z lekami wiążącymi wapń; P=0,02),7 jednak efekt ten nie przełożył się na poprawę w zakresie zdarzeń sercowo-naczyniowych.11-13

Należy zauważyć, że badany lek był wygodnie dostarczany w postaci infuzji trzy razy w tygodniu przez linie hemodializacyjne podczas rutynowej hemodializy. Ten sposób podawania leku staje się potencjalnie wartościowy w przypadku dużego odsetka pacjentów dializowanych, którzy nie stosują doustnych leków wiążących fosforany, zwykle z powodu dużego obciążenia dziennego tabletkami i dużej częstości występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Jednak badany lek podawano na tle standardowej terapii zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej, tak że ≈90% pacjentów było leczonych preparatami wiążącymi fosforany. Nie wiadomo zatem, czy SNF472 byłby skuteczny w leczeniu pacjentów, którzy nie stosują doustnych leków wiążących fosforany.

To nowe, przełomowe badanie wykazało istotne statystycznie zmniejszenie CAC i zwapnień zastawki aortalnej u pacjentów z ESKD leczonych długotrwałą hemodializą i otrzymujących SNF472 jako dodatek do innych standardowych terapii ukierunkowanych na zaburzenia gospodarki mineralnej. W szczególności bardzo zachęcające są implikacje kliniczne leczenia SNF472 w zakresie osłabienia zwapnienia zastawki aortalnej w populacji o wysokim ryzyku zwapnienia zastawki aortalnej z następowym zwężeniem lub niedomykalnością aortalną, ale o mniejszym prawdopodobieństwie odniesienia korzyści z leczenia interwencyjnego zastawki aortalnej.7,14 Badano jednak wyniki zastępcze, a nie twarde wyniki sercowo-naczyniowe. Chociaż zwapnienie naczyń wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych, dane dotyczące tego, czy jego obecność zwiększa wartość predykcyjną w stosunku do tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego lub czy interwencje, które zmniejszają CAC, wyraźnie prowadzą do zmniejszenia liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych, nie są rozstrzygające u pacjentów z ESKD.

Niektóre pytania pozostają bez odpowiedzi i dają nam do myślenia. Ponieważ jak dotąd nie wykazano, aby działania ukierunkowane na zwapnienia naczyń poprawiały wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z ESKD, czy zwapnienia są jedynie markerem choroby, a nie celem działań w tej populacji pacjentów? 2-4,15 Czy potrzebujemy większych badań z większą liczbą zdarzeń, aby wykazać korzyści w zakresie zdarzeń sercowo-naczyniowych w przypadku interwencji ukierunkowanych na zwapnienia? Czy może jest już za późno na interwencję w ESKD? Konieczne jest przeprowadzenie w przyszłości większych badań z oceną twardych punktów końcowych u pacjentów we wcześniejszych stadiach CKD, aby zbadać, czy zwalczanie nietradycyjnych, proaterogennych czynników ryzyka odpowiedzialnych za uszkodzenie tętnic i zwapnienia przełoży się na korzyści w zakresie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej wrażliwej populacji pacjentów.15

Przypisy