Abstract
Szybko postępująca demencja jest ciekawym i nieuchwytnym opisem klinicznym wzorca deficytów poznawczych, który postępuje szybciej niż typowe zespoły otępienne. Diagnostyka różnicowa i badania kliniczne szybko postępującego otępienia są dość rozległe i obejmują poszukiwanie przyczyn infekcyjnych, zapalnych, autoimmunologicznych, nowotworowych, metabolicznych i neurodegeneracyjnych. Przedstawiamy przypadek 76-letniego, sprawnie funkcjonującego mężczyzny, u którego po 6 miesiącach wystąpiła szybko postępująca demencja. Jego najbardziej charakterystycznymi objawami były zaburzenia poznawcze, afazja, omamy wzrokowe i ataksja. Po wykonaniu obszernej serii badań w szpitalu, diagnoza różnicowa pozostawała prawdopodobna w przypadku CJD lub autoimmunologicznego zapalenia mózgu. Jego stan kliniczny pogarszał się i postępował do mutyzmu akinetycznego i mioklonii. Zmarł 8 tygodni po pierwszym zgłoszeniu się do szpitala, a autopsja potwierdziła rozpoznanie sporadycznej CJD. Wykorzystujemy ten ilustrujący przypadek jako podstawę do omówienia klinicznych i diagnostycznych aspektów postępowania w szybko postępującej demencji. Omówimy również bardziej szczegółowo CJD i autoimmunologiczne zapalenie mózgu, dwie główne możliwości diagnostyczne u naszego pacjenta.
1. Przypadek
76-letni mężczyzna, profesor lingwistyki, został skierowany do oddziału internistycznego przez lekarza medycyny ratunkowej z powodu pogarszającego się od 2 tygodni stanu splątania. Był niezależny w swoich czynnościach życia codziennego (ADLs) i instrumentalnych czynnościach życia codziennego (IADLs) na jego linii podstawowej 6 miesięcy temu. Rodzina pacjenta stwierdziła pogorszenie funkcji poznawczych, które rozpoczęło się od problemów z pamięcią, trudności w znajdowaniu słów i niestabilnego chodu. Odnotowano również przypadki pobudzenia i halucynacji w nocy. W ciągu 2 tygodni przed wizytą w izbie przyjęć jego objawy postępowały w jeszcze szybszym tempie, był zbyt słaby, aby poruszać się i doświadczał nowego nietrzymania moczu i stolca. Do czasu pogorszenia się deficytów poznawczych nadal pracował jako profesor lingwistyki na poziomie policealnym.
W przeszłości w wywiadzie stwierdzono u niego chorobę wieńcową, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę typu 2, astmę i łagodny przerost gruczołu krokowego. W jego rodzinie nie występowały nowotwory złośliwe ani demencja. Nigdy nie wykonywano u niego badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych. W przeszłości nie polował ani nie spożywał mięsa z dziczyzny. Do jego leków należały ASA, kandesartan, hydrochlorotiazyd, metformina, glimepiryd, suplementy żelaza, multiwitaminy i krople do oczu timolol. Nie stosowano leków dostępnych bez recepty, nielegalnych narkotyków ani alkoholu. W badaniu przedmiotowym jego parametry życiowe były stabilne. Jego błony śluzowe były suche, a JVP płaskie. Badanie serca, układu oddechowego i jamy brzusznej było bez zastrzeżeń. Badanie neurologiczne wykazało niewielkie porażenie wzroku ku górze i hipertonię zależną od prędkości w kończynach górnych. Nie obserwowano powięzi ani mioklonii. Odruchy i czucie były nienaruszone.
Liczba białych krwinek wynosiła 2,7 × 109 (norma 3,5-10,5), hemoglobina 134 g/L, a liczba płytek krwi 196 × 109. Elektrolity i elektrolity rozszerzone były w granicach normy, z wyjątkiem sodu 125 mmol/l (norma 136-145). LTF i bilirubina były w granicach normy, TSH wynosiło 2,35 (w normie), a poziom B12 278 pmol/L (w normie). Badania serologiczne na kiłę i HIV były negatywne, podobnie jak przeciwciała przeciwjądrowe (ANA). Rezonans magnetyczny z dyfuzją wykazał rozproszoną utratę objętości miąższu, która była znacząca dla wieku i łagodne zmiany mikroangiopatyczne. Jego EEG było nieprawidłowe, ale niespecyficzne, z nieregularnymi okresami aktywności theta o częstotliwości 6-7 Hz, przeplatanymi krótkimi rytmami delta o częstotliwości 2-4 Hz, najbardziej widocznymi w okolicach czołowych. Nie stwierdzono aktywności alfa ani oczywistych cech padaczkowych, ogniskowych lub lateralizacji. W płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzono liczbę komórek jądrzastych wynoszącą 6 (norma 0-5), prawidłową glukozę i nieznacznie podwyższone stężenie białka 0,55 g/L (norma 0,15-0,45 g/L). W płynie mózgowo-rdzeniowym nie wykryto pasm oligoklonalnych. Płyn mózgowo-rdzeniowy był negatywny dla tau i białka 14-3-3, ale pozytywny dla konwersji indukowanej trzęsieniem punktu końcowego (EP-QuIC) w Narodowym Laboratorium Mikrobiologicznym w Winnipeg. Panel przeciwciał paranowotworowych (anty-hu, ri, yo, ma2, cv2 i amfifizyna) był ujemny.
Ostatecznie rozwinęły się u niego mioklonie i mutyzm, został wypisany do ośrodka opieki paliatywnej. Zmarł 8 tygodni po wstępnej prezentacji na izbie przyjęć. Pośmiertna autopsja mózgu wykazała mikrospongiozę, utratę neuronów i glejozę w korze, hipokampie, zwojach podstawy i móżdżku, co odpowiada sCJD.
2. Gwałtownie postępująca demencja
Nie ma obecnie przyjętej definicji przypadku, co stanowi szybko postępującą demencję. Niektórzy autorzy sugerują, że otępienie, które ujawnia się i postępuje w ciągu 2 lat powinno być uważane za szybko postępujące, podczas gdy inni twierdzą, że deficyty poznawcze, które następują szybciej niż typowe otępienie typu Alzheimera lub naczyniowego powinny wzbudzić podejrzenie zespołu szybko postępującego otępienia. Diagnoza różnicowa dla szybko postępującego otępienia jest dość szeroka i obejmuje etiologię chorób infekcyjnych, zapalnych, autoimmunologicznych, nowotworowych, metabolicznych i neurodegeneracyjnych.
Ocena kliniczna pacjenta z podejrzeniem szybko postępującego zespołu otępiennego powinna rozpocząć się od zebrania dokładnego wywiadu skupiającego się na wyjaśnieniu pierwszych objawów neurologicznych i ustaleniu dokładnego przebiegu czasowego, w tym nowych deficytów .
Klinicyści powinni również zapytać o leki, zwłaszcza antycholinergiczne i benzodiazepiny, a także o stosowanie nielegalnych narkotyków i spożywanie alkoholu. Konieczne jest uzyskanie dodatkowej historii choroby od przyjaciół i rodziny, jak również przegląd systemów koncentrujący się na innych dotkniętych układach narządów. Badanie przedmiotowe powinno koncentrować się na identyfikacji zaburzeń autonomicznych, objawów pozapiramidowych, powięzi i mioklonii oraz identyfikacji stygmatów choroby metabolicznej i nowotworowej.
Istnieje wiele testów diagnostycznych, które mogą być włączone do badania szybko postępującego zespołu otępiennego. Wybór i czas wykonania badań pomocniczych powinien być dokonywany w sposób rozważny i stopniowy. Wstępne badania powinny dotyczyć delirium, encefalopatii zakaźnych i metabolicznych. Kolejne warstwy badań powinny poszukiwać etiologii autoimmunologicznej i neurodegeneracyjnej. Wreszcie, badania mogą być rozszerzone w celu poszukiwania rzadkich i niecodziennych prezentacji jednostek chorobowych, w tym nietypowych infekcji, w zależności od elementów w historii pacjenta i ekspozycji, jak również nieprawidłowych wyników z poprzednich etapów dochodzenia .
Dochodzenia powinny rozpocząć się od rutynowych badań laboratoryjnych i obrazowych mających na celu identyfikację wspólnych, odwracalnych warunków . Pełna morfologia krwi, elektrolity, rozszerzone elektrolity, B12, TSH, analiza moczu, posiewy krwi i moczu, RTG klatki piersiowej i CT głowy powinny być zlecone z góry w ocenie pacjenta z możliwym szybko postępującym otępieniem, aby pomóc odróżnić otępienie od delirium . Nakłucie lędźwiowe powinno być wykonane, a płyn mózgowo-rdzeniowy powinien być wysłany na liczbę komórek, bakteriologię i analizę biochemiczną w celu oceny pod kątem zapalenia opon mózgowych. Płyn mózgowo-rdzeniowy powinien być również wysłany do oznaczenia 14-3-3, białka tau i EP-QuIC (end-point quaking test) w celu oceny pod kątem choroby CJD/prion . Badanie MRI mózgu z sekwencją FLAIR jest przydatne do oceny autoimmunologicznych, neurodegeneracyjnych i nowotworowych przyczyn szybko postępującego otępienia. Należy również zbadać panele przeciwciał paraneoplastycznych i autoimmunologicznych . Elektroencefalogram (EEG) jest przydatny do oceny choroby prionowej i neurodegeneracyjnej.
3. Choroba Creutzfeldta-Jakoba
Choroby prionowe u ludzi są dość rzadkie, a ich częstość występowania na świecie wynosi 0,5-1 przypadków na milion osób. Istnieją genetyczne, nabyte i sporadyczne podtypy choroby prionowej. Genetyczne formy choroby prionowej są śmiertelne rodzinnej bezsenności i Gerstmann-Straussler-Scheinker choroby . Nabyte choroby prionowe obejmują kuru, jatrogenne i wariant CJD . Sporadyczna CJD jest najczęstsza i stanowi 85-90% wszystkich ludzkich chorób prionowych .
CJD może objawiać się szybkim spadkiem zdolności poznawczych, zaburzeniami chodu, zaburzeniami widzenia i zachowania oraz może przejść w mioklonie i mutyzm akinetyczny . CJD zwykle pojawia się w 6. lub 7. dekadzie życia; przypadki pojawiające się przed 30. rokiem życia lub po 80. roku życia są niezwykle rzadkie. CJD dotyka w równym stopniu mężczyzn i kobiety. CJD ma szybko postępujący przebieg i jest jednolicie śmiertelna. Mediana przeżycia w sCJD wynosi 5 miesięcy, a 90% pacjentów umiera w ciągu 1 roku .
Ponieważ CJD jest stosunkowo rzadka i nieznana większości klinicystów, diagnoza jest trudna, a CJD jest często błędnie rozpoznawana. CJD jest wywoływana przez priony, które są pseudozakaźnymi, samonapędzającymi się cząsteczkami białkowymi, które powodują agregację, zmiany gąbczaste i utratę neuronów. Ostateczna diagnoza CJD jest stawiana poprzez analizę histopatologiczną tkanki mózgowej uzyskanej z biopsji mózgu lub, częściej, z autopsji. Pomocnicze metody diagnostyczne, które mogą potwierdzić rozpoznanie CJD obejmują EEG, MRI, CSF 14-3-3 i EP-QuIC. Wczesne CJD może manifestować się jako niespecyficzne spowolnienie w EEG, podczas gdy charakterystyczne trójfazowe okresowe zespoły ostrych fal mogą pojawić się w późniejszym okresie choroby. Czułość i swoistość EEG w wykrywaniu CJD wynosi odpowiednio 50-66% i 74-91%. Objaw pulwinarny w MRI odnosi się do obustronnych hiperintensywności FLAIR w jądrach pulwinarnych i wzgórzowych i może być widoczny w wariantach i sporadycznych CJD . MRI jest czułe w 91% i specyficzne w 95% dla CJD. Białka 14-3-3 i tau w płynie mózgowo-rdzeniowym są czułe na uszkodzenie neuronów, chociaż nie są specyficzne dla CJD. EP-QuIC jest empirycznie zatwierdzonym testem, który wykorzystuje wewnętrzne właściwości chorobowo związanego białka prionowego w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjenta, aby spowodować nieprawidłowe składanie i agregację rekombinowanego białka prionowego. Agregaty białkowe oddziałują z barwnikiem, powodując wykrywalne zmiany we wzorze fluorescencji. EP-QuIC jest w 80-90% czuły i w 99-100% specyficzny w diagnozowaniu choroby prionowej .
Diagnoza prawdopodobnej CJD wymaga szybko postępującej demencji i dwóch z czterech objawów: mioklonii, objawów wzrokowych lub móżdżkowych, objawów piramidowych/ekstrapiramidowych lub mutyzmu akinetycznego oraz pozytywnego wyniku testu pomocniczego (EEG, 14-3-3, lub MRI) . EP-QuIC jest nowszym testem diagnostycznym i nie jest jeszcze włączony do kryteriów diagnostycznych WHO dla CJD .
Wszystkie podtypy CJD są postępujące i jednoznacznie prowadzą do śmierci. Poza terapiami mającymi na celu kontrolowanie objawów, nie istnieją skuteczne terapie, które zatrzymałyby lub udaremniły postęp choroby. Pomimo ograniczonych możliwości leczenia, postawienie diagnozy choroby prionowej jest cenne. W większości jurysdykcji, CJD jest chorobą podlegającą zgłoszeniu, która jest badana przez organy zdrowia publicznego . Rozpoznanie rodzinnych wariantów choroby ma wpływ na badania genetyczne dla członków rodziny. W odniesieniu do zapewnienia bezpośredniej opieki nad pacjentem, po postawieniu diagnozy CJD, identyfikuje się wyraźną trajektorię choroby. Pacjenci i ich rodziny powinni być kierowani do lekarzy przeszkolonych w opiece paliatywnej w celu uzyskania pomocy w przejściu do opieki hospicyjnej.
4. Autoimmunologiczne zapalenie mózgu
Autoimmunologiczne zapalenie mózgu jest ważną etiologią choroby, którą uwzględnia się w diagnostyce różnicowej szybko postępującego otępienia. Początkowa prezentacja autoimmunologicznego zapalenia mózgu jest bardzo zmienna i zależy od przeciwciała sprawcy i związanej z nim jednostki chorobowej. Objawy psychiatryczne i pogorszenie funkcji poznawczych są najczęściej obserwowanymi objawami początkowymi w autoimmunologicznym zapaleniu mózgu. Wyróżnia się kilka podgrup autoimmunologicznego zapalenia mózgu: klasyczne paranowotworowe zapalenie mózgu, choroby związane z autoprzeciwciałami przeciwko kanałom jonowym, choroby związane z autoprzeciwciałami przeciwko wewnątrzkomórkowym białkom synaptycznym i wreszcie autoimmunologiczne zapalenie mózgu, w którym antygeny nie są jednoznacznie zdefiniowane .
Autoimmunologiczne przeciwciała przeciwko zewnątrzkomórkowym epitopom kanałów jonowych są z natury patologiczne; oprócz pogorszenia funkcji poznawczych mogą również powodować unikalne objawy kliniczne. Bogate w leucynę glejaka inaktywowanego 1 (LGI1) limbiczne zapalenie mózgu jest spowodowane przeciwciałami przeciwko elementowi LGI1 kompleksu kanału potasowego bramkowanego napięciem (VGKC). Zapalenie mózgu LGI1 przebiega z napadami drgawek, dysautonomią i hiponatremią wtórną do SIADH. Jawna psychoza i dysfunkcja autonomiczna są cechami zapalenia mózgu z udziałem receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA); jest ono związane z teratoma jajnika i rakiem jądra .
W przeciwieństwie do autoimmunologicznych przeciwciał przeciwko kanałom jonowym, przeciwciała paranowotworowe nie są same w sobie patologiczne. Objawy neuropsychiatryczne, w tym lęk i halucynacje o zmiennym przebiegu, mają tendencję do występowania w paranowotworowym zapaleniu mózgu. Przeciwciała paranowotworowe często poprzedzają rozpoznanie nowotworu złośliwego, czasami o rok lub dłużej .
GAD65 (dekarboksylaza kwasu glutaminowego) autoimmunologiczne zapalenie mózgu jest przykładem choroby związanej z autoprzeciwciałami przeciwko wewnątrzkomórkowemu białku synaptycznemu . GAD65 encephalitis objawia się zespołem sztywnej osoby, postępującą sztywnością i miokloniami mięśni trójgłowych. Co ciekawe, choroba GAD65 jest również związana z padaczką oporną na leczenie i nowym początkiem cukrzycy typu 1. W przeciwieństwie do CJD, która zwykle ma obojętną biochemię płynu mózgowo-rdzeniowego, płyn mózgowo-rdzeniowy w autoimmunologicznym zapaleniu mózgu zwykle wykazuje pleocytozę limfocytarną, z podwyższonym poziomem białka i sporadyczną obecnością pasm oligoklonalnych. EEG i MRI są znacznie mniej przydatne w ustalaniu diagnozy autoimmunologicznego zapalenia mózgu w porównaniu z CJD. Rezonans magnetyczny jest często prawidłowy w przypadkach autoimmunologicznego zapalenia mózgu i nie może wykluczyć tej diagnozy. EEG jest przydatne do monitorowania aktywności napadowej związanej z niektórymi formami autoimmunologicznego zapalenia mózgu; specyficzne wyniki EEG mogą być obserwowane w zapaleniu mózgu z NMDAR i LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated) limbic encephalitis . Badanie histopatologiczne nie jest ani praktyczne, ani swoiste dla autoimmunologicznego zapalenia mózgu .
Autoimmunologiczne zapalenie mózgu pozostaje ważnym czynnikiem diagnostycznym w ocenie szybko postępującej demencji, ponieważ jest uleczalne i potencjalnie odwracalne. Większość przypadków autoimmunologicznego zapalenia mózgu reaguje na steroidy, zwykle przepisywane jako solumedrol w dawce 1 g dożylnie przez 3-5 dni, a następnie stopniowo zmniejszane. Terapia wymiany osocza i dożylne podawanie immunoglobuliny (IVIG) mogą być również brane pod uwagę, głównie w przypadku potwierdzonego lub podejrzewanego autoimmunologicznego zapalenia mózgu, które nie reaguje na same steroidy. Terapia drugiego rzutu w leczeniu autoimmunologicznego zapalenia mózgu obejmuje rytuksymab i cyklofosfamid . Warto zauważyć, że paranowotworowe zapalenie mózgu zazwyczaj nie odpowiada na steroidy lub pleksę, ale może ulec poprawie po leczeniu związanego z nim nowotworu złośliwego .
5. Wnioski
Szybko postępujące otępienie jest ciekawym scenariuszem klinicznym z wieloma możliwościami diagnostycznymi. Wymaga dokładnej oceny klinicznej i diagnostyki, która powinna koncentrować się na poszukiwaniu odwracalnych, uleczalnych schorzeń. W diagnostyce różnicowej szybko postępującego otępienia uwzględnia się CJD i autoimmunologiczne zapalenie mózgu. Te dwie jednostki chorobowe mogą przebiegać podobnie, jednak różnią się diametralnie pod względem przebiegu klinicznego i rokowania. Autoimmunologiczne zapalenie mózgu przebiega z objawami neuropsychiatrycznymi i jest bardzo wrażliwe na leczenie steroidami, natomiast CJD przebiega z zaburzeniami poznawczymi, objawami pozapiramidowymi, zaburzeniami chodu i miokloniami; jest jednostajnie śmiertelne, zwykle w ciągu 12 miesięcy od wystąpienia objawów.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktu interesów.
Wkład autorów
Parmvir Parmar i Daniel Kobewka zapewniali opiekę nad pacjentem oraz napisali, przejrzeli i przygotowali do złożenia manuskryptu wraz z Curtisem L. Cooperem.