Anemia

.

Anemia odnosi się do niskiej liczby czerwonych krwinek (RBC) – mierzonej jako stężenie hemoglobiny (HGB) lub hematokrytu (HCT). Obie te miary są stężeniami, więc zmiany stanu nawodnienia lub objętości osocza będą miały na nie wpływ. Ciąża, na przykład, może spowodować zwiększenie objętości osocza i spadek HCT, pomimo stabilnej całkowitej masy czerwonych krwinek.

Prawidłowe stężenie HGB wynosi 12 g/dl dla kobiety i 14 g/dl dla mężczyzny. Istnieje również pewna zmienność oczekiwana z wiekiem, ale ogólnie rzecz biorąc, wartości niższe od tych wymagają uwagi. Chociaż niedokrwistość występuje częściej u osób starszych, „niedokrwistość osób starszych” nie jest diagnozą i należy przeprowadzić ocenę. Wśród pacjentów w podeszłym wieku z niedokrwistością jedna trzecia jest wtórna do choroby przewlekłej, jedna trzecia jest wtórna do niedoborów żywieniowych, a pozostała jedna trzecia jest niewyjaśniona.

Nie każdy pacjent z niedokrwistością wydaje się być niedokrwisty. Ocena niedokrwistości może być konieczna u chorego, u którego HCT jest „prawidłowe”, ale nie jest prawidłowe dla danego pacjenta, np. u dorosłych z wrodzoną chorobą serca, ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc lub przewlekłą policytemią. Przyczyna niedokrwistości jest często wieloczynnikowa. Na przykład, pacjent z przewlekłą niedokrwistością (np. spowodowaną marskością wątroby) zgłasza się do oceny z ostrym pogorszeniem.

Okresowo, ocena niedokrwistości jest przeprowadzana u osoby ze stabilnym lub prawidłowym hematokrytem, ale podwyższoną liczbą retikulocytów wskazującą, że krwinki czerwone są tracone lub niszczone w zwiększonym tempie.

Najczęstszym błędem w podejściu do niedokrwistości jest założenie jednej etiologii i próba dopasowania jednego rozpoznania do sytuacji. Zapominanie o nietypowych diagnozach, pomijanie jednoczesnego występowania wielu etiologii lub po prostu bycie przytłoczonym możliwościami to również częste wyniki. Na szczęście, ocena niedokrwistości nadaje się do systematycznego podejścia.

Pierwszym krokiem w ocenie niedokrwistości jest rozważenie liczby retikulocytów – albo poprzez zamówienie testu, albo wykonanie eksperymentu myślowego polegającego na zastanowieniu się nad przyczynami zarówno niskiej, jak i wysokiej liczby retikulocytów. Anemie są albo hipoproliferacyjne (niska liczba retikulocytów), albo hiperproliferacyjne (wysoka liczba retikulocytów). Istnieją trzy możliwości:

• Hyperproliferacyjna. Szybko spadająca HGB lub wysoka liczba retikulocytów jest widoczna przy skróconym okresie przeżycia krwinek czerwonych lub utracie krwi.

• Hypoproliferacyjna. Niewłaściwie prawidłowa lub niska liczba retikulocytów jest obserwowana, gdy szpik kostny nie jest w stanie wytworzyć odpowiedniej liczby krwinek czerwonych.

• Mieszana. Liczba retikulocytów może być podwyższona, co odpowiada skróconemu okresowi przeżycia krwinek czerwonych (np. autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna wtórna do chłoniaka), ale nie tak podwyższona, jak można by się spodziewać (np. z powodu chłoniaka naciekającego szpik kostny).

Jeśli liczba retikulocytów jest wysoka lub HGB szybko spada (normalne przeżycie RBC wynosi 120 dni, czyli około 1% dziennie), to niedokrwistość jest prawdopodobnie spowodowana utratą lub zniszczeniem.

Utrata krwi jest zwykle oczywista, jeśli jest wystarczająco szybka, aby spowodować ostry spadek HGB lub wzrost liczby retikulocytów. To nie jest okultystyczna żołądkowo-jelitowa (GI) strata, która może spowodować niedobór żelaza, ale szybkie krwawienie GI lub strata związana z urazem. Trzeba pamiętać, że duże ilości krwi mogą być utracone bez jawnych oznak lub objawów do mięśnia czworogłowego i mięśni pośladkowych, i retroperitoneum.

Zniszczenie krwinek czerwonych jest spowodowane problemem wewnętrznym do krwinki czerwonej lub w środowisku krwinki czerwonej. Problemy wewnętrzne mogą wystąpić w jednym z trzech głównych składników krwinki czerwonej:

• Hemoglobinopatie, które obejmują sierpowatość, talasemie lub inne niestabilne HGB.

• Membranopatie, które obejmują dziedziczną sferocytozę, napadową nocną hemoglobinurię i niektóre rzadkie zespoły fragmentacji.

• Enzymopatie, które uniemożliwiają krwince czerwonej utrzymanie błony w stabilnym stanie. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) jest częstą przyczyną epizodycznej hemolizy, ale istnieje wiele innych enzymopatii, które objawiają się stabilną niedokrwistością.

Extrinsic etiologies of hemolysis include:

• Autoimmunologiczne niedokrwistości hemolityczne

• Hemolizę wywołaną lekami lub toksynami

• Sepsy i oparzenia z wieloczynnikowym skróceniem czasu przeżycia RBC

• Krwotoki, i hipersplenizm

• Zniszczenie mechaniczne lub niedokrwistość mikroangiopatyczna

Jeśli liczba retikulocytów jest niewłaściwie niska, produkcja RBC przez szpik kostny jest niewystarczająca.

Etiologie niewydolności szpiku kostnego można sklasyfikować na podstawie oceny średniej objętości komórkowej (MCV) krwinek czerwonych. MCV jest ściśle regulowana u zdrowych pacjentów, a nawet niewielkie odchylenia mają znaczenie kliniczne.

Dokrwistość mikrocytarna (niska MCV) jest często spowodowana niedoborem żelaza lub talasemią; chociaż zatrucie ołowiem, wrodzona niedokrwistość sideroblastyczna lub ciężka niedokrwistość spowodowana przewlekłą chorobą mogą być prezentowane w ten sposób.

Niedokrwistość makrocytarna (wysokie MCV) jest spowodowana następującymi czynnikami:

• Zakłócenie normalnego dojrzewania jądrowego RBC, np. niedobór B12/folianów, środki podobne do chemioterapii, leki immunosupresyjne (np. azatiopryna, cytoksan) lub mielodysplazja. Przyczyny te są często rozpoznawane na podstawie obecności megaloblastów w rozmazie obwodowym.

• Szczególne dyslipidemie, które powodują powiększenie błony dwuwarstwy lipidowej krwinek czerwonych, np. choroby wątroby, stosowanie etanolu, ciężka niedoczynność tarczycy.

• Artefakty badania, takie jak zlepianie się krwinek czerwonych spowodowane przez zimne aglutyniny lub pominięcie rozpoznania ciężkiej retikulocytozy (duże, niedojrzałe krwinki w krwi obwodowej).

Normocytarna niedokrwistość (prawidłowa MCV) jest bardziej złożoną niedokrwistością do uporządkowania i może być:

• Mieszany proces makrocytarny i mikrocytarny (np. B12 z zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka powodującym niedobór żelaza). Często można to rozpoznać po dużej szerokości dystrybucji krwinek czerwonych (RDW). Normalna RDW wskazuje, że RBC są jednakowej wielkości, natomiast wysoka RDW wskazuje na dużą zmienność wielkości RBC.

• Dokrwistość przewlekła. (Opisana w oddzielnym rozdziale.)

• Pacjenci poddawani transfuzji.

• Związana z chorobą wrotną lub wątroby.

• Związana z chorobą endokrynologiczną.

• Wewnętrzne choroby szpiku kostnego, w tym: szpiczak, niedokrwistości aplastyczne, chłoniaki, zakażenia i przerzuty niehematologicznych nowotworów złośliwych. Często towarzyszy im małopłytkowość lub leukopenia i są rozpoznawane na podstawie biopsji szpiku kostnego.

Najczęstszym błędem w podejściu do pacjenta z niedokrwistością jest przeskakiwanie do konkretnych badań bez zrozumienia kontekstu. Prawidłowy poziom G6PD lub łagodny niedobór żelaza nie jest pomocny bez zbadania liczby retikulocytów i może skierować Cię na złą drogę diagnostyczną. Zawsze sprawdzaj liczbę retikulocytów, chyba że przyczyna niedokrwistości jest bardzo oczywista (np. młoda kobieta z niedokrwistością mikrocytarną i niedoborem żelaza lub oczywistą niedokrwistością z utraty krwi). Zawsze sprawdzaj normalizację niedokrwistości po zakończeniu leczenia domniemanej przyczyny.

Jednym ze sposobów podejścia do pacjenta z niedokrwistością jest myślenie o wiadrze z dziurą w dnie i kranem płynącym u góry. Wiadro to pacjent, a poziom wody to hematokryt pacjenta. Szybkość kranu to liczba retikulocytów, a otwór to szybkość utraty krwi, czyli hemolizy. Ponieważ RBC nie są nieśmiertelne, otwór nie może być zamknięty. Jeśli poziom wody w wiadrze jest stabilny, to tempo utraty wody na dnie jest takie samo jak tempo wody płynącej z kranu.

Jeśli coś się stanie, aby spowolnić kran lub zwiększyć rozmiar otworu w dnie wiadra, to poziom wody spadnie.

Nie można powiedzieć, że ma się niedokrwistość hemolityczną z niską liczbą retikulocytów i stabilną HGB, tak jak nie można powiedzieć, że kran jest wyłączony, ale poziom wody w magiczny sposób pozostaje stabilny pomimo dziury w wiadrze. Kran i poziom wody, lub liczba retikulocytów i stabilność HGB, są zawsze kluczem do odróżnienia niewydolności szpiku od utraty krwi lub zniszczenia RBC.

Liczba retikulocytów może być oceniana na dwa sposoby. Bezwzględna liczba retikulocytów jest najłatwiejsza do interpretacji i nie wymaga korekty. Normalna liczba wynosi około 60 i odzwierciedla produkcję około 1% liczby RBC pacjenta na dobę. Indeks retikulocytarny koryguje poziom niedokrwistości pacjenta, aby określić, czy jego liczba retikulocytów jest odpowiednią odpowiedzią. Wskaźnik ten oblicza się poprzez pomnożenie liczby retikulocytów przez HCT pacjenta i podzielenie przez prawidłową HCT.

Wskaźnik retikulocytarny pozwala na interpretację liczby retikulocytów w kontekście. Im bardziej anemiczny pacjent, tym większa jest oczekiwana liczba retikulocytów. Zdrowa kobieta z HGB wynoszącym 11 może mieć jedynie skromną bezwzględną liczbę retikulocytów wynoszącą 120, co odzwierciedlałby normalny indeks, podczas gdy ta sama kobieta z HGB wynoszącym 4 powinna mieć liczbę retikulocytów wynoszącą 400 lub więcej. Jest to ważne rozróżnienie, ponieważ niepowodzenie w uzyskaniu oczekiwanej liczby retikulocytów sugeruje albo wewnętrzny defekt szpiku kostnego, albo ostrą niedokrwistość bez czasu na mobilizację nowych retikulocytów.

W przypadku pacjentów z ciężką niedokrwistością, retikulocyty wcześnie opuszczają szpik i dłużej pozostają we krwi obwodowej. Prostym sposobem korekty jest podzielenie liczby retikulocytów na pół, jeśli HGB jest mniejsza niż 10 (a HCT mniejsza niż 30). Bardziej złożonym rozwiązaniem jest „indeks proliferacji retikulocytów”, który wymaga tabeli czasów dojrzewania retikulocytów dla różnych hematokrytów.

W historii choroby pacjenta z niedokrwistością jest wiele warstw. Niedokrwistość jest przejawem wielu chorób, więc dokładny wywiad jest zaskakująco ważny.

Poprzednia historia niedokrwistości – czy była epizodyczna z rozwiązaniem, czy przewlekła, czy epizodyczna bez potwierdzenia rozwiązania?

Historia niedokrwistości w rodzinie – czy występowała w dzieciństwie i czy różniła się nasileniem wśród członków rodziny oraz w czasie? Czy w rodzinie występują hemoglobinopatie, takie jak talasemia lub choroba sierpowatokrwinkowa?

Chroniczność – Kiedy rozpoczęły się objawy (lub brak objawów w przypadku niedokrwistości przewlekłych)?

Przyjmowane leki (na receptę i bez recepty) oraz leki przepisane, ale nieprzyjmowane (np. żelazo, B12). Jest to szczególnie ważne, jeśli niedokrwistość jest hipoproliferacyjna.

Leki roślinne/niezachodnie – jest to szczególnie ważne w niedokrwistościach hemolitycznych.

Zanotuj wszelkie zmiany neurologiczne/behawioralne, które zmusiłyby do pilnego rozważenia zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) oraz objawy ogólnoustrojowe (np. utrata masy ciała lub obrzęki, objawy B) sugerujące leżącą u podstaw niedokrwistość złośliwą/niewydolność nerek itp. Często są one wykrywane dopiero po dokładnym przeglądzie układów.

.

Anemia jest częstym objawem wielu chorób, dlatego konieczne jest bardzo dokładne badanie fizykalne. Należy zwrócić szczególną uwagę na następujące elementy:

• Skórne objawy choroby, niedoboru witamin lub zaburzeń krwawienia (cheiloza, zmiany na języku, zmiany na paznokciach, wybroczyny lub zasinienia).

• Lymphadenopatia.

• Badanie jamy brzusznej, w tym masy, poszerzenie aorty, hepatosplenomegalia, masy jąder.

• Splenomegalia może być kluczowym elementem rozpoznania w trudnym przypadku i konieczne może być potwierdzenie ultrasonograficzne.

• Badanie serca w poszukiwaniu tachykardii (ostra utrata krwi lub sepsa), szmerów (hemoliza spowodowana zapaleniem wsierdzia lub zastawki mechanicznej) lub objawów przeciążenia objętościowego.

• Badanie neurologiczne w poszukiwaniu objawów niedoboru B12, neuropatii (np. szpiczaka) i zmian związanych z TTP/zespołem hemolityczno-mocznicowym (aHUS).

.

Pierwszym zadaniem jest określenie, czy ma Pan niedokrwistość hipo- czy hiperproliferacyjną poprzez dokładną ocenę pełnej morfologii krwi i liczby retikulocytów, jak opisano powyżej. Bez wstępnego scharakteryzowania niedokrwistości bardziej szczegółowe badania mogą sprowadzić Panią na manowce.

Maz krwi obwodowej jest przydatny, ale nie wyklucza hemolizy. Może on jedynie dostarczyć wskazówek dotyczących rodzaju hemolizy lub niedokrwistości w połączeniu z innymi danymi klinicznymi. Rozmaz jest szczególnie ważny u pacjentów z ostrą niedokrwistością i małopłytkowością, u których możliwy jest proces mikroangiopatyczny (np. TTP, TTP i aHUS są chorobami uleczalnymi), który może być szybko śmiertelny, jeśli nie zostanie postawione rozpoznanie. Identyfikacja schistocytów ma w tym przypadku decydujące znaczenie. Rozmaz obwodowy może być również przydatny do identyfikacji megaloblastów (dużych, dysfunkcyjnych i niedojrzałych krwinek czerwonych) lub hipersegmentowanych neutrofili, które są widoczne w makrocytarnych niedokrwistościach megaloblastycznych.

Panel żelaza i poziom ferrytyny są często zlecane w celu oceny pacjenta z niedokrwistością mikrocytarną pod kątem obecności niedoboru żelaza. Uzyskanie ferrytyny w surowicy jest najbardziej opłacalnym sposobem diagnozowania niedoboru żelaza. Poziom ferrytyny poniżej 15 ng/ml prawie zawsze wskazuje na niskie zapasy żelaza, a poziom powyżej 200 ng/ml wskazuje na odpowiednie zapasy żelaza, niezależnie od stanu zdrowia. Jednakże, ponieważ ferrytyna jest reaktantem ostrej fazy (wzrasta w stanach zapalnych, chorobach wątroby i nerek oraz nowotworach), poziomy w tym zakresie mogą być trudne do zinterpretowania. W takich sytuacjach przydatne może być badanie poziomu żelaza. Niedobór żelaza charakteryzuje się niskim lub niskim prawidłowym stężeniem żelaza w surowicy z wysoką całkowitą zdolnością wiązania żelaza (TIBC), a także niskim nasyceniem transferyny i ferrytyny. Niedokrwistość w chorobie przewlekłej charakteryzuje się niskim poziomem żelaza, normalnym lub niskim TIBC i saturacją z normalną lub wysoką ferrytyną (należy pamiętać, że niedokrwistość w chorobie przewlekłej jest opisana bardziej szczegółowo w oddzielnym rozdziale).)

Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) może być bardzo przydatna, zwłaszcza w rozpoznawaniu lub wykluczaniu TTP, ale może być podwyższona z wielu innych przyczyn i może być prawidłowa pomimo umiarkowanej hemolizy pozanaczyniowej.

Haptoglobina, jeśli jest niska z podwyższonym LDH, bardzo sugeruje niedokrwistość hemolityczną. Należy jednak pamiętać, że haptoglobina nie ocenia tempa hemolizy (tak jak robi to liczba retikulocytów) i może być myląca. Haptoglobina, białko wiążące wolną, pozakomórkową HGB, jest wrodzenie niska u 2% populacji i może być niska w przypadku chorób wątroby. Może być odpowiednio niska w każdym przypadku, gdy HGB jest uwalniana – po operacji, wtórnie do urazów/krwiaków lub przy minimalnej hemolizie.

Specyficzne badania serologiczne w kierunku niedokrwistości hemolitycznej, zwłaszcza autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, powinny być wykonywane tylko w ostrym okresie, gdy istnieje duże podejrzenie rozpoznania lub gdy rozważono inne przyczyny i wykluczono je u stabilnego pacjenta.

Specyficzne badania mogą być przydatne, jeśli zostaną wykonane w sposób przemyślany, ale mogą nie być konieczne w niektórych sytuacjach klinicznych. Młoda kobieta z niedokrwistością mikrocytarną prawdopodobnie ma niedobór żelaza, i albo leczenie, albo testowanie może być odpowiednie w tej sytuacji. Jeśli niedokrwistość jest ciężka lub występują problemy z kontynuacją leczenia, konieczne jest przeprowadzenie wstępnych badań. W każdym przypadku, ponowna kontrola HGB za 6-8 tygodni w celu potwierdzenia normalizacji jest krytyczna, aby uniknąć pominięcia innych przyczyn niedokrwistości.

.

N/A

.

Dokrwistość makrocytarna wtórna do niedoboru folianów jest rzadka w krajach rozwiniętych i nie należy rutynowo sprawdzać jej poziomu, chyba że wykluczono inne rozpoznania (w tym leki zaburzające syntezę folianów, takie jak metotreksat). Niedobór B12 może powodować niedokrwistość makrocytarną megaloblastyczną, ale nie powinien być rutynowo badany w innych postaciach niedokrwistości. W przypadku granicznie niskiego poziomu B12, stężenie kwasu metylomalonowego i homocysteiny w surowicy powinno być podwyższone w przypadku niedoboru B12.

Bilirubina jest często nadużywanym badaniem w ocenie niedokrwistości. Może być przydatne do potwierdzenia, że bilirubina jest prawidłowa, gdy nie podejrzewa się hemolizy, i łagodnie podwyższona, gdy jest. Może być również użyteczne w ostrym okresie, kiedy HGB spada, a liczba retikulocytów jeszcze nie wzrosła lub nie może wzrosnąć z powodu niewydolności szpiku. Podwyższona bilirubina w tym przypadku może wskazywać raczej na hemolizę niż na krwawienie jako przyczynę ostrej niedokrwistości. Bilirubina powinna być jednak interpretowana z ostrożnością, ponieważ jest ona bardzo zależna od czynności wątroby i miejsca hemolizy (wewnątrznaczyniowa vs. pozanaczyniowa). Bilirubina może być prawidłowa przy umiarkowanej hemolizie pozanaczyniowej lub nieprawidłowa u pacjenta z zaburzeniami czynności wątroby bez hemolizy.

W ostrej niedokrwistości najważniejsza jest stabilizacja pacjenta. U pacjenta euwolemicznego hipotensja może być późnym, przedterminalnym zdarzeniem, a tachykardia, niepokój i tachypnea mogą być ważnymi oznakami niestabilności. Utrzymanie optymalnego nawodnienia może spowodować spadek HGB, ale poprawia przeżywalność.

Szeroko anemiczni pacjenci mogą rozwinąć niewydolność serca z wysokim rzutem, dlatego konieczne jest staranne monitorowanie. W przypadku aktywnie krwawiącego lub szybko hemolizującego się pacjenta rozsądne może być uruchomienie protokołu masywnej transfuzji w danej instytucji. Poprawia to dostępność produktów, a w przypadku krwawienia może zautomatyzować dostępność osocza/kryoprecypitatu. Masywna transfuzja RBC (powyżej 4 jednostek) wymaga również przetoczenia innych preparatów krwi (np. płytek krwi i czynników krzepnięcia), aby zapobiec rozcieńczeniu, które mogłoby nasilić krwawienie.

Transfuzji nie należy opóźniać, aby umożliwić wykonanie badań diagnostycznych u niestabilnego pacjenta. Po transfuzji nie można odtworzyć tylko kilku danych. Jeśli rozpoznanie jest niejasne, przed transfuzją należy zlecić badania żelaza, rozmaz oraz bezpośredni i pośredni test Coombsa, ale nie należy opóźniać koniecznej terapii. Inne badania mogą być wykonane i prawidłowo zinterpretowane później.

Celem transfuzji jest poprawa dostarczania tlenu do tkanek, a nie tylko zwiększenie stężenia HGB w surowicy. Nie zaleca się rutynowej transfuzji krwi u pacjentów ze stężeniem HGB poniżej 7,0 g/dl, chyba że istnieje obawa, że krwawienie jest w toku lub można się go spodziewać. Trwa dyskusja na temat przetaczania krwi u pacjentów z ostrymi problemami medycznymi spowodowanymi złym dostarczaniem tlenu (np. czynny zawał serca lub mózgu). W tej populacji docelowe stężenie HGB waha się od 8 do 10 g/dl w zależności od piśmiennictwa. Rutynowa transfuzja krwi do stężenia HGB większego niż 10 g/dl wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością.

Transfuzje krwi nie są pozbawione potencjalnych działań niepożądanych. Do powikłań po przetoczeniu krwi należą: przeciążenie objętościowe, ostre uszkodzenie płuc związane z transfuzją i zakażenia.

Przewlekła niedokrwistość zwykle nie jest stanem nagłym, chociaż stan pacjenta z bardzo stabilną niedokrwistością hemolityczną (np. dziedziczna sferocytoza, choroba sierpowatokrwinkowa) może szybko ulec pogorszeniu, jeśli wystąpi u niego nakładający się proces hipoproliferacyjny lub utrata krwi. U pacjentów ze znanymi lub podejrzewanymi niedokrwistościami hemolitycznymi, kluczowe znaczenie ma oznaczenie liczby retikulocytów (która powinna być odpowiednio zwiększona do poziomu typowego dla danego pacjenta, jeśli jest on znany) oraz ścisła obserwacja. U pacjentów z niedokrwistością hemolityczną o podłożu autoimmunologicznym, krzyżowanie może być trudne, a krew, która jest podawana może być hemolizowana z jeszcze większą szybkością niż krew natywna. Niemniej jednak, jeżeli stan pacjenta jest niestabilny/zagrożony, należy mu przetoczyć krew.

Patrz powyższe dyskusje na temat typowych pułapek w badaniach i postępowaniu.

Cappellini, MD, Motta, I. „Anemia in Clinical Practice- Definition and Classification: Does Hemoglobin Change with Age?”. Seminars in Hematology. vol. 52. October 2015. pp. 261-9.

Garratty, G. „Drug Induced Hemolytic Anemia”. ASH. vol. 1. 2009. pp. 73-79.

Goodnough, LT, Maggio, P.. „Restrictive blood transfusion practices are associated with improved patient outcomes”. Transfusion. vol. 54. 2014. pp. 2753-9.

Green, R, Dwyre, DM… „Evaluation of Macrocytic Anemias”. Seminars in Hematology. vol. 52. October 2015. pp. 279-86.

Keel, S. „Anemia przewlekłe zapalenie”. NEJM. vol. 361. 2009. pp. 1904

Lopez, A, Cacoub, P. „Iron deficiency anaemia”. Lancet. vol. 387. Feb 2016. pp. 907-16.

Odom, D.. „Approach to Anemia” (Podejście do niedokrwistości). The Washington Manual: General Internal Medicine Consult. May 2016.

Tefferi, A. „Anemia u dorosłych: współczesne podejście do diagnostyki”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1274-1280.