Siostry Grimké wstąpiły do ortodoksyjnego zgromadzenia filadelfijskiej kapituły kwakrów. W tym okresie pozostawały stosunkowo nieświadome pewnych kwestii i debat politycznych; jedynym czasopismem, które regularnie czytały, był The Friend, tygodnik Towarzystwa Przyjaciół. The Friend dostarczał ograniczonych informacji na temat bieżących wydarzeń i omawiał je tylko w kontekście społeczności kwakrów. Tak więc w tamtym czasie Grimké nie wiedziała (i dlatego nie miała na nią wpływu) o takich wydarzeniach jak debaty Webster-Hayne i weto w sprawie Maysville Road, a także o kontrowersyjnych postaciach publicznych, takich jak Frances Wright.
Przez pewien czas w Filadelfii Angelina mieszkała ze swoją owdowiałą siostrą, Anną Grimké Frost. Młodszą z kobiet uderzył brak opcji dla owdowiałych kobiet, które w tym okresie były w większości ograniczone do ponownego małżeństwa. Ogólnie rzecz biorąc, kobiety z wyższych sfer nie pracowały poza domem. Zdając sobie sprawę, jak ważna jest edukacja, Angelina postanowiła zostać nauczycielką. Przez krótki czas rozważała uczęszczanie do żeńskiego seminarium w Hartford, instytucji założonej i prowadzonej przez jej przyszłą przeciwniczkę Catharine Beecher, ale na razie pozostała w Filadelfii.
Z czasem zaczęła się frustrować brakiem zaangażowania społeczności kwakrów w ówczesną debatę na temat niewolnictwa. W pierwszych dwóch dekadach po rewolucji jej kaznodzieje podróżowali po Południu, by głosić ideę manumisji niewolników, ale zwiększony popyt na rynku krajowym wraz z rozwojem bawełny na Głębokim Południu zakończył to okno wolności. Zaczęła czytać więcej literatury abolicjonistycznej, w tym czasopisma „The Emancipator” i „The Liberator” Williama Lloyda Garrisona (w którym później została opublikowana). Sarah i tradycyjni kwakrzy nie pochwalali zainteresowania Angeliny radykalnym abolicjonizmem, ale ona stopniowo coraz bardziej angażowała się w ten ruch. Zaczęła uczęszczać na spotkania i wykłady antyniewolnicze, a w 1835 r. dołączyła do nowo zorganizowanego Philadelphia Female Anti-Slavery Society.
Jesienią 1835 r. doszło do wybuchu przemocy, gdy kontrowersyjny abolicjonista George Thompson przemówił publicznie. William Lloyd Garrison napisał artykuł w The Liberator w nadziei na uspokojenie rozruchów. Angelina była pod stałym wpływem prac Garrisona, a ten artykuł zainspirował ją do napisania do niego osobistego listu na ten temat. W liście tym przedstawiła swoje obawy i opinie na temat abolicjonizmu i przemocy tłumu, a także swój osobisty podziw dla Garrisona i jego wartości. Garrison był pod takim wrażeniem listu Grimké, że opublikował go w następnym numerze The Liberator, chwaląc ją za jej pasję, ekspresyjny styl pisania i szlachetne idee. List dał Angelinie wielką pozycję wśród wielu abolicjonistów, ale jego publikacja uraziła i wzbudziła kontrowersje w ortodoksyjnym zgromadzeniu kwakrów, które otwarcie potępiło tak radykalny aktywizm, zwłaszcza kobiety. Sarah Grimké poprosiła swoją siostrę o wycofanie listu, obawiając się, że taki rozgłos zrazi ją do społeczności kwakrów. Angelina, choć początkowo zakłopotana publikacją listu, odmówiła. List został później przedrukowany w „New York Evangelist” i innych gazetach abolicjonistycznych; znalazł się także w broszurze Garrison’s Appeal to the Citizens of Boston. W 1836 roku Grimké napisała „An Appeal to the Christian Women of the South” (Apel do chrześcijańskich kobiet Południa), wzywając kobiety z Południa, by zwróciły się do stanowych ustawodawców i urzędników kościelnych z petycją o zniesienie niewolnictwa. Został on opublikowany przez American Anti-Slavery Society. Uczeni uważają ją za punkt kulminacyjny społeczno-politycznego programu Grimké.
Jesienią 1836 roku siostry Grimké zostały zaproszone do Nowego Jorku, aby wziąć udział w dwutygodniowej konferencji szkoleniowej American Anti-Slavery Society dla agentów antyniewolniczych; były jedynymi kobietami w grupie. Tam poznały Theodore’a Dwighta Welda, trenera i jednego z czołowych agentów Towarzystwa; Angelina i Theodore pobrali się później. Podczas następnej zimy siostrom zlecono przemawianie na spotkaniach kobiet i organizowanie kobiecych towarzystw antyniewolniczych w rejonie Nowego Jorku i pobliskiego New Jersey. W maju 1837 roku dołączyły do czołowych abolicjonistek z Bostonu, Nowego Jorku i Filadelfii, organizując pierwszą Konwencję Antyniewolniczą Kobiet Amerykańskich, która miała na celu rozszerzenie kobiecych działań antyniewolniczych na inne stany.
Natychmiast po tej konwencji siostry udały się na zaproszenie Bostońskiego Kobiecego Towarzystwa Antyniewolniczego do Massachusetts. Abolicjoniści z Nowej Anglii byli oskarżani o zniekształcanie i wyolbrzymianie rzeczywistości niewolnictwa, a siostry zostały poproszone o przemawianie w całej Nowej Anglii na podstawie swojej wiedzy z pierwszej ręki. Prawie od samego początku ich spotkania były otwarte dla mężczyzn. Chociaż obrońcy twierdzili później, że siostry zwracały się do mieszanej publiczności tylko dlatego, że mężczyźni nalegali, by na nie przychodzić, pierwotne dowody wskazują, że ich spotkania były otwarte dla mężczyzn z premedytacją, nie tylko po to, by nieść swoje przesłanie zarówno męskim, jak i żeńskim słuchaczom, ale jako środek do zerwania kobiecych okowów i ustanowienia „nowego porządku rzeczy”. W ten sposób, oprócz składania petycji, kobiety przekraczały społeczne obyczaje, przemawiając publicznie. W odpowiedzi na to, stanowa konwencja ministrów kongregacji Massachusetts, która zebrała się pod koniec czerwca, wydała list pasterski potępiający publiczną działalność kobiet i nakłaniający lokalne kościoły do zamknięcia drzwi przed prezentacjami Grimkés.
Podczas gdy siostry przemawiały w całym Massachusetts latem 1837 roku, kontrowersje wokół publicznej i politycznej działalności abolicjonistek podsycały rosnące spory na temat praw i obowiązków kobiet, zarówno wewnątrz, jak i na zewnątrz ruchu antyniewolniczego. Angelina odpowiedziała na list Catharine Beecher własnymi listami otwartymi, „Listami do Catharine Beecher”, drukowanymi najpierw w The New England Spectator i The Liberator, a następnie w formie książkowej w 1838 roku. Sarah Grimké napisała „Letters on the Province of Woman”, adresowane do Mary S. Parker, które ukazały się najpierw w „Liberatorze”, zanim zostały opublikowane w formie książkowej. Adresowane do przewodniczącej Boston Female Anti-Slavery Society, która w następstwie listu pasterskiego chciała, by abolicjonistki wycofały się z pracy publicznej, listy Sary były zdecydowaną obroną prawa i obowiązku kobiet do uczestniczenia na równych prawach z mężczyznami we wszystkich tego typu działaniach.
W lutym 1838 roku Angelina przemawiała przed komisją Legislatury Stanu Massachusetts, stając się pierwszą kobietą w Stanach Zjednoczonych, która wystąpiła przed ciałem ustawodawczym. Przemawiała nie tylko przeciwko niewolnictwu, ale broniła prawa kobiet do składania petycji, zarówno jako moralnego i religijnego obowiązku, jak i prawa politycznego. Abolicjonista Robert F. Wallcut stwierdził, że „pogodna, władcza elokwencja Angeliny Grimké przykuwała uwagę, rozbrajała uprzedzenia i unosiła słuchaczy ze sobą.”
17 maja 1838 roku, dwa dni po ślubie, Angelina przemawiała na zintegrowanym rasowo zgromadzeniu abolicjonistów w nowym Pennsylvania Hall w Filadelfii. Gdy przemawiała, niesforny tłum przed salą stawał się coraz bardziej agresywny, wykrzykując groźby pod adresem Angeliny i innych uczestników. Zamiast przerwać swoje przemówienie, Angelina włączyła ich uwagi do swojego przemówienia:
Mężczyźni, bracia i ojcowie – matki, córki i siostry, co przyszliście zobaczyć? Trzcinę potrząsaną przez wiatr? Czy to tylko ciekawość, czy też głębokie współczucie dla ginącego niewolnika, zgromadziło tę liczną publiczność? Te głosy powinny obudzić i wywołać nasze najgorętsze współczucie. Oszukane istoty! „Oni nie wiedzą, co czynią”. Nie wiedzą, że podkopują swoje własne prawa i swoje własne szczęście, doczesne i wieczne. Pytacie: „Co Północ ma wspólnego z niewolnictwem?” Usłysz to, usłysz. Te głosy mówią nam, że duch niewolnictwa jest tutaj i został rozbudzony do gniewu przez nasze abolicyjne przemówienia i konwencje; bo z pewnością wolność nie pieniłaby się i nie rozdzierała z wściekłości, ponieważ jej przyjaciele mnożą się codziennie, a spotkania odbywają się w szybkim tempie, aby przedstawić jej cnoty i rozszerzyć jej pokojowe królestwo. Ta opozycja pokazuje, że niewolnictwo wykonało swoją najbardziej zabójczą pracę w sercach naszych obywateli.
Zamieszki na zewnątrz budynku zaczęły rzucać cegłami i kamieniami, wybijając szyby w sali. Angelina kontynuowała przemówienie, a po jego zakończeniu zróżnicowana rasowo grupa abolicjonistek opuściła budynek ramię w ramię. Następnego dnia Pennsylvania Hall została zniszczona przez podpalenie. Wykłady Angeliny były krytyczne nie tylko wobec posiadaczy niewolników z Południa, ale także wobec mieszkańców Północy, którzy milcząco akceptowali status quo, kupując produkty wytwarzane przez niewolników i wykorzystując ich poprzez wymianę handlową i ekonomiczną z właścicielami niewolników na Południu. Spotkały się one ze znacznym sprzeciwem, zarówno dlatego, że Angelina była kobietą, jak i dlatego, że była abolicjonistką.