Beta Blockers in COPD or Asthma
Wielu pacjentów z obturacyjnymi chorobami płuc ma współistniejące schorzenia, takie jak nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca, które wymagają stosowania ß-blokerów. Jednak w artykułach przeglądowych i wytycznych postępowania konsekwentnie wymienia się astmę i POChP jako przeciwwskazania do stosowania ß-blokerów. Jedynie niewielki odsetek pacjentów z chorobami serca, którzy odnieśliby korzyści ze stosowania ß-blokerów, otrzymuje obecnie takie leczenie, głównie z powodu nieuzasadnionych obaw dotyczących ich działań niepożądanych. Stwierdzono, że astma i POChP są schorzeniami towarzyszącymi, które najczęściej wiążą się z odstawieniem ß-blokerów u chorych z zawałem serca. Obecnie, dzięki zgromadzeniu danych w ciągu ostatnich kilku lat, możemy wyraźnie prześledzić przejście od mitu do dowodu dotyczącego stosowania ß-blokerów u pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych.
Pierwotne dowody na potencjalne niekorzystne działanie ß-blokerów w astmie i POChP opierały się na opisach przypadków ostrego skurczu oskrzeli poprzedzonego dużymi dawkami niekardioselektywnych ß-blokerów. Pomimo braku dowodów wykraczających poza te opisy przypadków, koncepcja, że ß-blokery powodują nasilenie skurczu oskrzeli i ciężkie zaostrzenia astmy, stała się dogmatem. Z tego powodu klinicyści mają tendencję do unikania stosowania ß-blokerów u pacjentów z chorobami serca, jeśli w wywiadzie występuje choćby odległe występowanie obturacyjnej choroby dróg oddechowych.
Standardem postępowania w leczeniu astmy lub POChP, nawet w obecności choroby serca, jest stosowanie leków z grupy ß-2-agonistów. Wykazano, że krótkotrwałe stosowanie agonistów ß-2 powoduje poprawę w zakresie objawów oddechowych poprzez działanie rozszerzające oskrzela i ochronę przed bodźcami bronchokonstrykcyjnymi. W związku z tym przyjęto, że regularne stosowanie agonistów ß-2 przyniesie długotrwałe korzyści u pacjentów z astmą i POChP.
Dowody dotyczące kardioselektywnych ß-blokerów. W ciągu ostatnich 20 lat nieselektywne ß-blokery zostały w dużej mierze zastąpione blokerami kardioselektywnymi. Kardiooselektywne ß-blokery, takie jak atenolol i metoprolol, są co najmniej 20 razy silniejsze w blokowaniu receptorów ß-1 niż receptorów ß-2. W dawkach terapeutycznych działanie blokujące receptory ß-2, a tym samym ryzyko wystąpienia skurczu oskrzeli, jest nieistotne. Ponadto istnieją mocne dowody na to, że blokada ß powoduje wzrost regulacji i uwrażliwienie receptorów ß, czyniąc je bardziej wrażliwymi na endogenną lub egzogenną stymulację adrenergiczną.
Dawno temu opublikowano dwie metaanalizy, które dotyczą dowodów na niekorzystne działanie kardioselektywnych ß-blokerów na układ oddechowy u pacjentów z obturacyjną chorobą płuc. W jednej z analiz dokonano przeglądu wpływu kardioselektywnych ß-blokerów u pacjentów z reaktywną chorobą dróg oddechowych. Reaktywną chorobę dróg oddechowych zdefiniowano jako astmę lub POChP z komponentą reaktywną. W badaniu oceniono 29 badań z udziałem 381 uczestników, w których leczenie stosowano w postaci pojedynczej dawki lub przez dłuższy czas, trwający od 3 dni do 4 tygodni. Zebrane wyniki wykazały, że pojedyncza dawka kardioselektywnego ß-blokera powodowała niewielkie zmniejszenie (7%) natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1), które nie wiązało się z objawami niepożądanymi ze strony układu oddechowego w porównaniu z placebo, ale powodowało 5% wzrost FEV1 w odpowiedzi na agonistę ß-2 (ryc. 1 i 2). Po kontynuacji stosowania przez kilka dni do tygodni, częstość występowania objawów ze strony układu oddechowego i stosowania inhalatora z ß-2-agonistą w FEV1 nie różniła się istotnie od placebo (ryc. 3). Jednak utrzymywał się 9% wzrost odpowiedzi na ß-2-agonistę w porównaniu z placebo, co potwierdza koncepcję uwrażliwienia receptorów lub ich podwyższenia (Figura 4). Analiza podgrup wykazała podobne wyniki u uczestników z towarzyszącymi schorzeniami kardiologicznymi, takimi jak nadciśnienie tętnicze.
Efekty leczenia indukowanej objętości wydechowej przy 1 sekundzie (leczenie minus placebo, zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej) w badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki u pacjentów z reaktywną chorobą dróg oddechowych. W przypadku stosowania inhalatora agonisty w badaniach, w których badano dwa różne ßblokery, badanie jest wymienione dwukrotnie. CI=confidence interval
Efekty leczenia indukowanej objętości wydechowej przy 1 sekundzie po zastosowaniu agonistów ß-2 dla badań z pojedynczą dawką u pacjentów z reaktywną chorobą dróg oddechowych. Dla tych badań, w których badano dwa różne ßblokery, badanie jest wymienione dwukrotnie.
Efekty leczenia indukowanej objętości wydechowej przy czasie 1 sekundy po ß-2 agonistach dla badań z kontynuacją leczenia u pacjentów z reaktywną chorobą dróg oddechowych. Dla tych badań, w których badano dwa różne ßblokery, badanie jest wymienione dwukrotnie.
Objętość wydechowa przy 1 sekundzie jeden efekt leczenia po agonistach ß-2 w badaniach kontynuacji leczenia u pacjentów z reaktywną chorobą dróg oddechowych. W przypadku badań, w których badano dwa różne ß-blokery, badanie jest wymienione dwukrotnie.
Pacjenci z POChP są bardziej zagrożeni chorobą niedokrwienną serca niż astmatycy i odnieśliby korzyści ze stosowania ß-blokerów. Jednak mają oni również bardziej nasiloną obturację dróg oddechowych, więc mogą być bardziej wrażliwi na małe zmiany FEV1. W drugiej metaanalizie oceniano stosowanie ß-blokerów u pacjentów z udokumentowaną POChP. Włączono do niej 19 badań z udziałem 267 uczestników. Zbiorcze wyniki nie wykazały zmian FEV1, objawów ze strony układu oddechowego ani stosowania inhalatora ß-2 agonistów w przypadku pojedynczych dawek lub kontynuacji leczenia kardioselektywnymi ß-blokerami w porównaniu z placebo (ryc. 5). Analizy podgrup nie wykazały różnic w wynikach dla osób z reaktywnym elementem dróg oddechowych lub z towarzyszącymi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub dławica piersiowa. Ponadto, nie stwierdzono różnicy w wynikach u osób z ciężką POChP, na co wskazuje wyjściowa wartość FEV1 mniejsza niż 1,4 L lub mniejsza niż 50% normalnej wartości przewidywanej.
Efekty leczenia indukowanej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) w badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki i dłuższego czasu trwania u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc
Należy zauważyć, że spośród 97 badań dotyczących stosowania kardioselektywnych ß-blokerów w obturacyjnej chorobie dróg oddechowych, które oceniano w celu włączenia do dwóch metaanaliz, żadne z nich nie wykazało nasilenia objawów ze strony układu oddechowego w przypadku stosowania ß-blokerów w porównaniu z placebo lub wartościami wyjściowymi. Dawki kardioselektywnych ß-blokerów, które były stosowane w badaniach wahały się od terapeutycznych do łagodnie supraterapeutycznych. Na przykład, w badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki atenololu lub metoprololu w dawkach od 50 do 200 mg nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na czynność układu oddechowego. W żadnym z badań nie stosowano dawek wystarczająco dużych, aby zmniejszyć kardioselektywność.
Wyniki tych metaanaliz są zgodne z innymi badaniami, w których wykazano, że stosowanie kardioselektywnych ß-blokerów u pacjentów z POChP i współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego jest dobrze tolerowane. Jedno z badań dotyczących osób, które przeżyły zawał mięśnia sercowego, obejmowało 46 000 pacjentów ze współistniejącą astmą lub POChP i wykazało istotne zmniejszenie śmiertelności całkowitej u osób leczonych ß-blokerami w porównaniu z osobami, które nie były leczone. Wskazuje to na fakt, że jeśli ß-blokery nie są stosowane u pacjentów z obturacyjnymi chorobami dróg oddechowych, korzyści w zakresie śmiertelności związane z tymi lekami również nie są osiągane.
Dowody dotyczące niekardioselektywnych ß-blokerów. Kiedy po raz pierwszy wprowadzono ß-blokery, pojawiły się rozproszone doniesienia o ostrym skurczu oskrzeli wywołanym dużymi dawkami niekardioselektywnych blokerów, prawdopodobnie z powodu blokowania przez nie receptorów ß-2 na mięśniach gładkich oskrzeli. Aby ocenić wpływ nieselektywnych ß-blokerów na czynność układu oddechowego w obturacyjnej chorobie płuc, zebrano wyniki 16 badań, w których oceniano działanie niekardioselektywnych ß-blokerów. Regularne stosowanie nieselektywnych ß-blokerów w porównaniu z placebo powodowało zmniejszenie FEV1 o 14% i zmniejszenie odpowiedzi FEV1 o 23% po podaniu agonistów ß-2. W żadnym z badań nie zaobserwowano istotnego nasilenia objawów ze strony układu oddechowego ani stosowania inhalatora z ß-2 agonistami. Jednak zmniejszenie odpowiedzi na ß-2-agonistę obserwowane w przypadku nieselektywnych ß-blokerów może wskazywać na zwiększone ryzyko wystąpienia klinicznie istotnego działania niepożądanego podczas zaostrzenia astmy.
Jedno z badań oceniało ostatnio tolerancję karwedilolu, niekardioselektywnego ß-blokera, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i współistniejącą obturacyjną chorobą płuc. Badanie to było badaniem otwartym, obejmującym 487 uczestników przyjmujących karwedilol, z których 43 miało POChP lub astmę. W ciągu 2,4 roku jeden z pacjentów z POChP i trzech z astmą przerwało przyjmowanie karwedilolu z powodu świszczącego oddechu. Niestety, nie było grupy kontrolnej pacjentów nie przyjmujących karwedilolu, z którą można by porównać te wyniki. Pomimo błędów metodologicznych, badanie to nasuwa pytanie, czy nieselektywne ß-blokery, takie jak karwedilol, są całkowicie bezpieczne u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i współistniejącą obturacyjną chorobą dróg oddechowych.
Dowody dotyczące agonistów ß-2. Regularne stosowanie wziewnych agonistów ß-2 jest standardem postępowania w leczeniu astmy i POChP. Jednakże wykazano, że ciągłe stosowanie przez 1-6 tygodni powoduje znaczne zmniejszenie odpowiedzi rozszerzającej oskrzela na kolejnego agonistę ß-2, jak również zmniejszenie ochrony przed bodźcami zwężającymi oskrzela w porównaniu z placebo. Rozwijająca się tolerancja na rozszerzające oskrzela i nierozszerzające oskrzeli działanie agonistów ß-2 może wyjaśniać związek, który stwierdzono w badaniach kliniczno-kontrolnych i badaniach bezpieczeństwa dotyczących nadzoru, pomiędzy agonistami ß-2 a zwiększonym ryzykiem śmiertelnych i prawie śmiertelnych napadów astmy.
W przypadku pacjentów z obturacyjną chorobą dróg oddechowych i współistniejącą zastoinową niewydolnością serca lub chorobą niedokrwienną serca powszechną praktyką jest podawanie agonistów ß-2 przy jednoczesnym odstawieniu ß-blokerów. Obecnie istnieje kilka badań kliniczno-kontrolnych, w których udokumentowano związek między stosowaniem agonistów ß-2 a rozwojem zastoinowej niewydolności serca, ostrym zawałem serca lub zgonem z przyczyn sercowych. Związek ten można tłumaczyć tym, że stymulacja ß-agonistami powoduje tachykardię, hipokaliemię i arytmię, zwłaszcza w obecności chorób współistniejących z chorobami serca lub hipoksemii.