Celebrex

Ostrzeżenia

Zawarte jako część rozdziału „PRZECIWWSKAZANIA”

PRZECIWWSKAZANIA

Zdarzenia zakrzepowe układu sercowo-naczyniowego

Badania kliniczne kilku selektywnych i nieselektywnych leków z grupy cyklooksygenaz 2 (COX-2) wykazały, że w ciągu trzech lat stosowania tych leków nie wystąpiły żadne objawy zakrzepowe.2 (COX-2) selektywnych i nieselektywnych NLPZ, trwających do trzech lat, wykazały zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym (CV), w tym zawału mięśnia sercowego (MI) i udaru mózgu, które mogą być śmiertelne. Na podstawie dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko zdarzeń zakrzepowych w układzie krążenia jest podobne dla wszystkich NLPZ. Względny wzrost liczby poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w układzie krążenia w porównaniu z wartością wyjściową, wynikający ze stosowania NLPZ, wydaje się być podobny u osób ze znaną chorobą układu krążenia lub bez czynników ryzyka tej choroby. Jednak pacjenci ze znaną chorobą układu krążenia lub czynnikami ryzyka mieli większą bezwzględną częstość występowania nadmiaru poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w układzie krążenia, ze względu na większą częstość wyjściową. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że to zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowych w układzie krążenia rozpoczyna się już w pierwszych tygodniach leczenia. Wzrost ryzyka zakrzepowego CV był obserwowany najbardziej konsekwentnie przy wyższych dawkach.

W badaniu APC (Adenoma Prevention with Celecoxib), było około trzykrotnie zwiększone ryzyko złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru mózgu w ramionach leczenia CELEBREX 400 mg dwa razy na dobę i CELEBREX 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo. Wzrost w obu grupach dawek celekoksybu w stosunku do pacjentów leczonych placebo wynikał głównie ze zwiększonej częstości występowania zawału mięśnia sercowego .

Przeprowadzono randomizowane badanie kontrolowane zatytułowane Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION) przeprowadzono w celu oceny względnego ryzyka zakrzepowego sercowo-naczyniowego inhibitora COX-2, celekoksybu, w porównaniu z nieselektywnymi NLPZ naproksenem i ibuprofenem. Celekoksyb w dawce 100 mg dwa razy na dobę był nie gorszy niż naproksen w dawce 375 do 500 mg dwa razy na dobę i ibuprofen w dawce 600 do 800 mg trzy razy na dobę w odniesieniu do złożonego punktu końcowego Antiplatelet Trialists' Collaboration (APTC), który obejmuje zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgon z powodu krwotoku), zawał mięśnia sercowego bez ofiar śmiertelnych i udar mózgu bez ofiar śmiertelnych.

Aby zminimalizować potencjalne ryzyko wystąpienia niepożądanego zdarzenia CV u pacjentów leczonych NLPZ, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres. Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność na rozwój takich zdarzeń, przez cały okres leczenia, nawet w przypadku braku wcześniejszych objawów ze strony układu krążenia. Pacjenci powinni być poinformowani o objawach poważnych zdarzeń w układzie krążenia oraz o krokach, jakie należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Nie ma spójnych dowodów na to, że jednoczesne stosowanie aspiryny zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych zdarzeń zakrzepowych w układzie krążenia związane ze stosowaniem NLPZ. Jednoczesne stosowanie aspiryny i leków z grupy NLPZ, takich jak celekoksyb, zwiększa ryzyko poważnych zdarzeń żołądkowo-jelitowych

Stan po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG)

W dwóch dużych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem leków z grupy NLPZ selektywnych dla COX-2 w leczeniu bólu w ciągu pierwszych 10-14 dni po operacji CABG stwierdzono zwiększoną częstość występowania zawału serca i udaru mózgu. NLPZ są przeciwwskazane w przypadku CABG.

Pacjenci po zawale serca

Badania obserwacyjne przeprowadzone w duńskim rejestrze narodowym wykazały, że pacjenci leczeni NLPZ w okresie po zawale serca byli narażeni na zwiększone ryzyko ponownego zawału, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelności z wszystkich przyczyn, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej kohorcie częstość występowania zgonów w pierwszym roku po zawale wynosiła 20 na 100 osobolat u pacjentów leczonych NLPZ w porównaniu z 12 na 100 osobolat u pacjentów nieotrzymujących NLPZ. Chociaż bezwzględna częstość zgonów zmniejszyła się nieco po pierwszym roku od wystąpienia zawału serca, zwiększone względne ryzyko zgonu u pacjentów przyjmujących NLPZ utrzymywało się przez co najmniej kolejne cztery lata obserwacji.

Należy unikać stosowania produktu Celebrex u pacjentów z niedawno przebytym zawałem serca, chyba że oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko nawracających zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w układzie krążenia. W przypadku stosowania produktu Celebrex u pacjentów z niedawno przebytym zawałem serca, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów niedokrwienia serca.

Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie i perforacja

Produkty lecznicze z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, powodują poważne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenie, krwawienie, owrzodzenie i perforację przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, które mogą być śmiertelne. Te poważne zdarzenia niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie, z lub bez objawów ostrzegawczych, u pacjentów leczonych produktem CELEBREX. Tylko jeden na pięciu pacjentów, u których wystąpi ciężkie zdarzenie niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego podczas leczenia NLPZ, ma objawy. Owrzodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego, poważne krwawienie lub perforacja spowodowane przez NLPZ wystąpiły u około 1% pacjentów leczonych przez 3 do 6 miesięcy i u około 2% do 4% pacjentów leczonych przez rok. Jednakże, nawet krótkotrwała terapia NLPZ nie jest pozbawiona ryzyka.

Faktory ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacji

Pacjenci z chorobą wrzodową w wywiadzie i/lub krwawieniem z przewodu pokarmowego, którzy stosowali NLPZ mieli ponad 10-krotnie zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do pacjentów bez tych czynników ryzyka. Inne czynniki zwiększające ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych NLPZ to dłuższy czas trwania terapii NLPZ, jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, leków przeciwpłytkowych (takich jak aspiryna), leków przeciwzakrzepowych lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, podeszły wiek i zły ogólny stan zdrowia. Większość doniesień z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu o śmiertelnych zdarzeniach żołądkowo-jelitowych wystąpiła u pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych. Ponadto pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby i (lub) koagulopatią są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.

Powikłane i objawowe owrzodzenia występowały u 0,78% pacjentów w ciągu dziewięciu miesięcy w badaniu CLASS i u 2,19% w podgrupie przyjmującej małe dawki ASA. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych częstość występowania wrzodów wynosiła 1,40% w ciągu dziewięciu miesięcy i 3,06%, gdy przyjmowali również ASA.

Strategie minimalizacji ryzyka żołądkowo-jelitowego u pacjentów leczonych NLPZ

• Stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres.
• Unikać podawania więcej niż jednego leku z grupy NLPZ jednocześnie.
• Unikać stosowania u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka, chyba że oczekuje się, że korzyści przeważą nad zwiększonym ryzykiem krwawienia. U takich pacjentów, jak również u pacjentów z czynnym krwawieniem z przewodu pokarmowego, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia innych niż NLPZ.
• Należy zachować czujność w przypadku wystąpienia oznak i objawów owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia podczas leczenia NLPZ.
• Jeśli podejrzewa się wystąpienie poważnego zdarzenia niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego, należy niezwłocznie rozpocząć ocenę i leczenie oraz przerwać stosowanie produktu CELEBREX do czasu wykluczenia poważnego zdarzenia niepożądanego ze strony przewodu pokarmowego.
• W przypadku jednoczesnego stosowania aspiryny w małej dawce w profilaktyce kardiologicznej, należy uważniej obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego

Hepatotoksyczność

Zwiększenie aktywności AlAT lub AST (trzy lub więcej razy powyżej górnej granicy normy) odnotowano u około 1% pacjentów leczonych NLPZ w badaniach klinicznych. Ponadto zgłaszano rzadkie, czasami śmiertelne, przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym piorunujące zapalenie wątroby, martwicę wątroby i niewydolność wątroby.

Zwiększenie aktywności AlAT lub AST (mniej niż trzykrotność górnej granicy normy) może wystąpić do 15% pacjentów leczonych NLPZ, w tym celekoksybem.

W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu CELEBREX, częstość występowania granicznego zwiększenia aktywności (większe lub równe 1.2-krotnie i mniej niż 3-krotnie powyżej górnej granicy normy) enzymów związanych z wątrobą wynosiła 6% dla CELEBREX i 5% dla placebo, a u około 0,2% pacjentów przyjmujących CELEBREX i 0,3% pacjentów przyjmujących placebo występowało zauważalne podwyższenie aktywności ALT i AST.

Informowanie pacjentów o znakach ostrzegawczych i objawach hepatotoksyczności (np, nudności, zmęczenie, senność, biegunka, świąd, żółtaczka, tkliwość w prawym górnym kwadrancie oka i objawy grypopodobne). Jeśli wystąpią kliniczne oznaki i objawy choroby wątroby lub jeśli pojawią się objawy ogólnoustrojowe (np. eozynofilia, wysypka), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu CELEBREX i przeprowadzić ocenę kliniczną pacjenta.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze, w tym CELEBREX, może prowadzić do nowego początku nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego, z których każde może przyczynić się do zwiększenia częstości występowania zdarzeń w układzie krążenia. Pacjenci przyjmujący inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), diuretyki tiazydowe lub diuretyki pętlowe mogą mieć osłabioną odpowiedź na te terapie podczas przyjmowania NLPZ .

Zobacz Badania Kliniczne, aby uzyskać dodatkowe dane dotyczące ciśnienia krwi dla CELEBREX.

Monitoruj ciśnienie krwi (BP) podczas rozpoczynania leczenia NLPZ i w trakcie terapii.

Niewydolność serca i obrzęki

Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych Coxib and traditional NSAID Trialists' Collaboration wykazała około dwukrotny wzrost liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów leczonych selektywnym COX-2 i nieselektywnym NLPZ w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W duńskim badaniu National Registry przeprowadzonym wśród pacjentów z niewydolnością serca, stosowanie NLPZ zwiększało ryzyko zawału serca, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zgonu.

Dodatkowo u niektórych pacjentów leczonych NLPZ obserwowano zatrzymanie płynów i obrzęki. Stosowanie celekoksybu może osłabiać działanie na układ krążenia kilku środków leczniczych stosowanych w leczeniu tych stanów chorobowych (np, diuretyków, inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny) .

W badaniu CLASS , skumulowane wskaźniki Kaplana-Meiera w 9 miesiącu obrzęku obwodowego u pacjentów przyjmujących CELEBREX 400 mg dwa razy dziennie (4-krotność i 2-krotność zalecanych dawek odpowiednio dla OA i RA), ibuprofen 800 mg trzy razy dziennie i diklofenak 75 mg dwa razy dziennie wynosiły 4.5%, 6,9% i 4,7%, odpowiednio.

Unikać stosowania produktu CELEBREX u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, chyba że oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko pogorszenia niewydolności serca. W przypadku stosowania produktu CELEBREX u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów pogarszającej się niewydolności serca.

Toksyczność wrotna i hiperkaliemia

Toksyczność wrotna

Długotrwałe podawanie NLPZ powodowało martwicę brodawek nerkowych i inne uszkodzenia nerek.

Toksyczność nerkowa była również obserwowana u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe pełnią rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerkowej. U tych pacjentów podanie leku z grupy NLPZ może spowodować zależne od dawki zmniejszenie tworzenia prostaglandyn, a wtórnie zmniejszenie nerkowego przepływu krwi, co może poprzedzić jawną dekompensację czynności nerek. Największe ryzyko wystąpienia tej reakcji dotyczy pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, odwodnieniem, hipowolemią, niewydolnością serca, zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących leki moczopędne, inhibitory ACE lub ARBs oraz osób w podeszłym wieku. Po przerwaniu leczenia NLPZ następuje zwykle powrót do stanu sprzed leczenia.

Brak jest dostępnych informacji z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu CELEBREX u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek. Działanie nerkowe produktu CELEBREX może przyspieszyć postęp zaburzeń czynności nerek u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą nerek.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu CELEBREX należy skorygować objętość ciała u pacjentów odwodnionych lub z hipowolemią. Monitorować czynność nerek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemią podczas stosowania produktu CELEBREX. Należy unikać stosowania preparatu CELEBREX u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, chyba że oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko pogorszenia czynności nerek. Jeśli CELEBREX jest stosowany u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia czynności nerek.

Hiperkaliemia

Zgłaszano zwiększenie stężenia potasu w surowicy, w tym hiperkaliemię, podczas stosowania NLPZ, nawet u niektórych pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek działania te przypisywano stanowi hiporeninemiczno-hipoaldosteronicznemu.

Reakcje anafilaktyczne

Celekoksyb był związany z reakcjami anafilaktycznymi u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na celekoksyb i bez znanej nadwrażliwości na celekoksyb oraz u pacjentów z astmą wrażliwą na aspirynę. Celebrex jest sulfonamidem i zarówno NLPZ, jak i sulfonamidy mogą powodować reakcje typu alergicznego, w tym objawy anafilaktyczne i zagrażające życiu lub mniej ciężkie epizody astmatyczne u niektórych podatnych osób .

Szukać pomocy doraźnej w przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej.

Zaostrzenie astmy związane z wrażliwością na aspirynę

Podsumowanie pacjentów z astmą może mieć astmę wrażliwą na aspirynę, która może obejmować przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa powikłane polipami nosa; ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli i (lub) nietolerancję aspiryny i innych NLPZ. Ponieważ u takich pacjentów wrażliwych na aspirynę odnotowano reaktywność krzyżową pomiędzy aspiryną a innymi NLPZ, CELEBREX jest przeciwwskazany u pacjentów z tą postacią wrażliwości na aspirynę. Jeśli CELEBREX jest stosowany u pacjentów z istniejącą wcześniej astmą (bez znanej wrażliwości na aspirynę), należy monitorować pacjentów pod kątem zmian w oznakach i objawach astmy.

Poważne reakcje skórne

Poważne reakcje skórne występowały po leczeniu produktem Celebrex, w tym rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz ostra uogólniona krosta rumieniowa (AGEP). Te poważne zdarzenia mogą wystąpić bez ostrzeżenia i mogą być śmiertelne.

Informowanie pacjentów o oznakach i objawach poważnych reakcji skórnych oraz o konieczności przerwania stosowania produktu CELEBREX przy pierwszym pojawieniu się wysypki skórnej lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. CELEBREX jest przeciwwskazany u pacjentów z wcześniejszymi ciężkimi reakcjami skórnymi na NLPZ .

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego płodu

Celecoxib może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Należy unikać stosowania NLPZ, w tym produktu CELEBREX, u kobiet w ciąży, począwszy od 30 tygodnia ciąży (trzeci trymestr).

Toksyczność hematologiczna

Anemia wystąpiła u pacjentów leczonych NLPZ. Może to być spowodowane utajoną lub poważną utratą krwi, zatrzymaniem płynów lub niekompletnie opisanym wpływem na erytropoezę. Jeśli u pacjenta leczonego produktem CELEBREX wystąpią jakiekolwiek oznaki lub objawy niedokrwistości, należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokrytu.

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania niedokrwistości wynosiła 0,6% w przypadku produktu CELEBREX i 0,4% w przypadku placebo. U pacjentów długotrwale leczonych produktem CELEBREX należy kontrolować stężenie hemoglobiny lub hematokrytu, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek oznaki lub objawy niedokrwistości lub utraty krwi.

NSAID, w tym CELEBREX, mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Współistniejące stany chorobowe, takie jak zaburzenia krzepnięcia lub jednoczesne stosowanie warfaryny, innych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwpłytkowych (np. aspiryny), SSRI i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować tych pacjentów pod kątem objawów krwawienia.

Maskowanie stanu zapalnego i gorączki

Działanie farmakologiczne produktu CELEBREX polegające na zmniejszaniu stanu zapalnego i ewentualnie gorączki, może zmniejszać przydatność objawów diagnostycznych w wykrywaniu zakażeń.

Monitorowanie laboratoryjne

Ponieważ poważne krwawienie z przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenie nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych lub oznak, należy rozważyć monitorowanie pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu NLPZ za pomocą morfologii i profilu chemicznego okresowo .

W kontrolowanych badaniach klinicznych, podwyższony poziom BUN występował częściej u pacjentów otrzymujących CELEBREX w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Ta nieprawidłowość laboratoryjna występowała również u pacjentów, którzy w tych badaniach otrzymywali komparatorowe leki z grupy NLPZ. Znaczenie kliniczne tej nieprawidłowości nie zostało ustalone.

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)

Ze względu na ryzyko rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego podczas stosowania produktu CELEBREX u pacjentów pediatrycznych z układowym początkiem JRA, należy monitorować pacjentów pod kątem oznak i objawów nieprawidłowego krzepnięcia lub krwawienia oraz poinformować pacjentów i ich opiekunów, aby zgłaszali objawy tak szybko, jak to możliwe.

Informacje dla pacjenta

Poradź pacjentowi, aby przeczytał zatwierdzoną przez FDA etykietę dla pacjenta (Medication Guide), która jest dołączona do każdej wydanej recepty. Poinformować pacjentów, ich rodziny lub opiekunów o następujących informacjach przed rozpoczęciem leczenia produktem CELEBREX i okresowo w trakcie trwania terapii.

Zdarzenia zakrzepowe układu krążenia

Poradzić pacjentom, aby zwracali uwagę na objawy zdarzeń zakrzepowych układu krążenia, w tym ból w klatce piersiowej, spłycenie oddechu, osłabienie lub niewyraźną mowę, oraz aby natychmiast zgłaszali wszelkie takie objawy swojemu dostawcy usług medycznych.

Krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie i perforacja

Poradź pacjentom, aby zgłaszali objawy owrzodzenia i krwawienia, w tym ból w nadbrzuszu, dyspepsję, melenę i krwiomocz swojemu dostawcy usług medycznych. W przypadku jednoczesnego stosowania aspiryny w małych dawkach w profilaktyce kardiologicznej, należy poinformować pacjentów o zwiększonym ryzyku oraz oznakach i objawach krwawienia z przewodu pokarmowego.

Hepatotoksyczność

Należy poinformować pacjentów o oznakach ostrzegawczych i objawach hepatotoksyczności (np. nudności, zmęczenie, senność, świąd, biegunka, żółtaczka, tkliwość w prawym górnym kwadrancie, objawy grypopodobne). Jeśli takie objawy wystąpią, należy poinstruować pacjentów, aby zaprzestali stosowania produktu CELEBREX i natychmiast szukali pomocy medycznej.

Niewydolność serca i obrzęki

Należy poinformować pacjentów, aby zwracali uwagę na objawy zastoinowej niewydolności serca, w tym duszność, niewyjaśnione zwiększenie masy ciała lub obrzęki i aby skontaktowali się z dostawcą usług medycznych, jeśli takie objawy wystąpią.

Reakcje anafilaktyczne

Informować pacjentów o objawach reakcji anafilaktycznej (np, trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy lub gardła). Należy poinstruować pacjentów, aby w przypadku ich wystąpienia natychmiast szukali pomocy w nagłych wypadkach .

Poważne reakcje skórne

Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zaprzestali stosowania produktu CELEBREX, jeśli wystąpi u nich jakikolwiek rodzaj wysypki i aby jak najszybciej skontaktowali się ze swoim dostawcą usług medycznych .

Płodność kobiet

Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, które pragną zajść w ciążę, że NLPZ, w tym CELEBREX, mogą być związane z odwracalnym opóźnieniem owulacji.

Toksyczność dla płodu

Poinformować kobiety w ciąży, aby unikały stosowania produktu CELEBREX i innych NLPZ od 30 tygodnia ciąży z powodu ryzyka przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego płodu.

Avoid Concomitant Use Of NSAIDs

Poinformować pacjentów, że jednoczesne stosowanie produktu CELEBREX z innymi lekami z grupy NLPZ lub salicylanów (np, diflunisal, salsalat) nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności żołądkowo-jelitowej i niewielki lub żaden wzrost skuteczności. Należy ostrzec pacjentów, że NLPZ mogą być obecne w lekach „bez recepty” stosowanych w leczeniu przeziębienia, gorączki lub bezsenności.

Używanie NLPZ i aspiryny w małych dawkach

Należy poinformować pacjentów, aby nie stosowali aspiryny w małych dawkach jednocześnie z produktem CELEBREX, dopóki nie porozmawiają o tym ze swoim lekarzem. Aktualne, pełne informacje o przepisywaniu leku można znaleźć na stronie www.pfizer.com.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, Impairment Of Fertility

Karcynogeneza

Celekoksyb nie był rakotwórczy u szczurów rasy Sprague-Dawley, którym podawano doustnie dawki do 200 mg/kg dla samców i 10 mg/kg dla samic (w przybliżeniu 2 do 4-krotność narażenia u ludzi, mierzonego współczynnikiem AUC0-24 w dawce 200 mg dwa razy na dobę) lub u myszy, którym podawano doustnie dawki do 25 mg/kg dla samców i 50 mg/kg dla samic (w przybliżeniu równe narażeniu u ludzi mierzonemu przez AUC0–24 w dawce 200 mg dwa razy na dobę) przez dwa lata.

Mutageneza

Celekoksyb nie był mutagenny w teście Amesa i teście mutacji w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), ani klastogenny w teście aberracji chromosomów w komórkach CHO i w teście mikrojądrowym in vivo w szpiku kostnym szczura.

Upośledzenie płodności

Celekoksyb nie miał wpływu na płodność samców lub samic ani na męskie funkcje rozrodcze u szczurów w dawkach doustnych do 600 mg/kg/dobę (około 11-krotność narażenia człowieka na 200 mg dwa razy na dobę w oparciu o AUC0-24). Przy dawce ≥50 mg/kg/dobę (około 6-krotność narażenia człowieka na podstawie AUC0-24 w dawce 200 mg dwa razy na dobę) obserwowano zwiększoną utratę przedimplantacyjną.

Stosowanie w szczególnych populacjach

Ciąża

Kategoria ciąży C

Kategoria ciąży D od 30 tygodnia ciąży

Podsumowanie ryzyka

Stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym produktu CELEBREX, w trzecim trymestrze ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego płodu. Należy unikać stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu CELEBREX, u kobiet w ciąży od 30 tygodnia ciąży.

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu CELEBREX u kobiet w ciąży. Dane z badań obserwacyjnych dotyczące potencjalnego ryzyka dla zarodka związanego ze stosowaniem NLPZ u kobiet w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży są niejednoznaczne. W badaniach nad reprodukcją u zwierząt, u szczurów, którym podawano celekoksyb codziennie w okresie organogenezy w dawkach doustnych około 6 razy większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (MRHD) wynosząca 200 mg dwa razy na dobę, obserwowano obumieranie zarodków i zwiększenie częstości występowania przepuklin przeponowych. Ponadto u królików, którym w okresie organogenezy podawano doustnie celekoksyb w dawkach dobowych około 2 razy większych niż MRHD, obserwowano nieprawidłowości strukturalne (np. ubytki przegrody, zrośnięte żebra, zrośnięte i zniekształcone mostki). Na podstawie danych uzyskanych na zwierzętach wykazano, że prostaglandyny odgrywają ważną rolę w przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocyst i decydualizacji. W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, takich jak celekoksyb, powodowało zwiększoną utratę przed- i poimplantacyjną.

Oszacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże obarczone są ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych wyników. W ogólnej populacji Stanów Zjednoczonych, wszystkie klinicznie rozpoznane ciąże, niezależnie od narażenia na lek, mają wskaźnik tła wynoszący 2% do 4% dla poważnych wad rozwojowych i 15% do 20% dla utraty ciąży.

Wskazania kliniczne

Praca lub poród

Nie ma badań dotyczących wpływu produktu CELEBREX podczas pracy lub porodu. W badaniach na zwierzętach leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, hamują syntezę prostaglandyn, powodują opóźnienie porodu i zwiększają częstość występowania porodów martwych płodów.

Dane

Dane dotyczące ludzi

Dostępne dane nie potwierdzają występowania lub braku toksyczności rozwojowej związanej ze stosowaniem produktu Celebrex.

Dane dotyczące zwierząt

Celekoksyb w dawkach doustnych ≥150 mg/kg/dobę (w przybliżeniu 2 razy więcej niż ekspozycja u ludzi w dawce 200 mg dwa razy na dobę, mierzona na podstawie AUC0-24), powodował zwiększoną częstość występowania ubytków przegrody międzykomorowej, co jest zdarzeniem rzadkim, oraz zmian płodowych, takich jak zrośnięte żebra, zrośnięte mostki i zniekształcone mostki, gdy króliki były leczone przez cały okres organogenezy. Obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania przepuklin przeponowych, gdy szczurom podawano celekoksyb w dawkach doustnych ≥30 mg/kg/dobę (w przybliżeniu 6-krotność narażenia u ludzi w oparciu o AUC0-24 w dawce 200 mg dwa razy na dobę w przypadku RZS) przez cały okres organogenezy. U szczurów, narażenie na celekoksyb podczas wczesnego rozwoju zarodka powodowało straty przedimplantacyjne i poimplantacyjne w przypadku dawek doustnych ≥50 mg/kg/dobę (około 6-krotność narażenia u ludzi na podstawie AUC0-24 w dawce 200 mg dwa razy na dobę dla RA).

Celekoksyb nie powodował żadnych dowodów na opóźnienie porodu lub porodu w przypadku dawek doustnych do 100 mg/kg u szczurów (około 7-krotność narażenia u ludzi na podstawie AUC0-24 w dawce 200 mg dwa razy na dobę). Wpływ produktu CELEBREX na poród u kobiet w ciąży jest nieznany.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Ograniczone dane z 3 opublikowanych raportów, które obejmowały łącznie 12 kobiet karmiących piersią, wykazały małe stężenia produktu CELEBREX w mleku matki. Obliczona średnia dawka dobowa dla niemowląt wynosiła od 10 do 40 mcg/kg/dobę, mniej niż 1% dawki terapeutycznej opartej na masie ciała dla dwuletniego dziecka. Raport dotyczący dwóch niemowląt karmionych piersią w wieku 17 i 22 miesięcy nie wykazał żadnych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu CELEBREX kobietom karmiącym piersią. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią oraz kliniczną potrzebę stosowania produktu CELEBREX u matki i wszelkie potencjalne działania niepożądane u karmionego piersią niemowlęcia wynikające z podawania produktu CELEBREX lub z podstawowego stanu matki.

Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

Płodność

Kobiety

W oparciu o mechanizm działania, stosowanie leków z grupy NLPZ działających na bazie prostaglandyn, w tym produktu CELEBREX, może opóźniać lub zapobiegać pękaniu pęcherzyków jajnikowych, co było związane z odwracalną niepłodnością u niektórych kobiet. Opublikowane badania na zwierzętach wykazały, że podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn może potencjalnie zaburzać pęknięcie pęcherzyków jajnikowych z udziałem prostaglandyn, wymagane do owulacji. Niewielkie badania przeprowadzone u kobiet leczonych NLPZ wykazały również odwracalne opóźnienie owulacji. Należy rozważyć odstawienie leków z grupy NLPZ, w tym preparatu CELEBREX, u kobiet, które mają trudności z poczęciem dziecka lub u których prowadzone są badania w kierunku niepłodności.

Stosowanie u dzieci

CELEBREX jest zatwierdzony do łagodzenia objawów młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów w wieku 2 lat i starszych. Bezpieczeństwo i skuteczność nie były badane u dzieci w okresie dłuższym niż 6 miesięcy. Nie oceniano długoterminowej toksyczności sercowo-naczyniowej u dzieci narażonych na CELEBREX i nie wiadomo, czy długoterminowe ryzyko może być podobne do obserwowanego u dorosłych narażonych na CELEBREX lub inne COX-2 selektywne i nieselektywne NLPZ.

Stosowanie celekoksybu u pacjentów w wieku od 2 lat do 17 lat z luźno-stawową, wielostawową postacią JRA lub u pacjentów z układową postacią JRA badano w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym, farmakokinetycznym, bezpieczeństwa i skuteczności badaniu, z 12-tygodniowym przedłużeniem w trybie otwartym.

Celecoxib nie był badany u pacjentów w wieku poniżej 2 lat, u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg (22 funty) oraz u pacjentów z aktywnymi cechami układowymi. Pacjenci z układowym początkiem JRA (bez aktywnych cech układowych) wydają się być zagrożeni wystąpieniem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych układu krzepnięcia. U niektórych pacjentów z układowym początkiem JRA, zarówno celekoksyb, jak i naproksen były związane z łagodnym wydłużeniem czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), ale nie czasu protrombinowego (PT). W przypadku stosowania leków z grupy NLPZ, w tym celekoksybu, u pacjentów z układowym początkiem JRA, należy monitorować pacjentów pod kątem oznak i objawów nieprawidłowego krzepnięcia lub krwawienia, ze względu na ryzyko rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Pacjenci z układowym początkiem JRA powinni być monitorowani pod kątem rozwoju nieprawidłowych testów krzepnięcia .

U pacjentów pediatrycznych, u których stwierdzono, że są słabymi metabolizerami CYP2C9, należy rozważyć alternatywne metody leczenia JRA .

Stosowanie w wieku podeszłym

Pacjenci w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami, są narażeni na większe ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego i (lub) nerek związanych z NLPZ. Jeśli przewidywane korzyści dla pacjenta w podeszłym wieku przeważają nad tym potencjalnym ryzykiem, należy rozpocząć dawkowanie od dolnej granicy zakresu dawkowania i monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych.

Z całkowitej liczby pacjentów, którzy otrzymali CELEBREX w badaniach klinicznych przed zatwierdzeniem, ponad 3300 było w wieku 65-74 lat, a około 1300 dodatkowych pacjentów było w wieku 75 lat i starszych. Nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności pomiędzy tymi osobami a osobami młodszymi. W badaniach klinicznych porównujących czynność nerek mierzoną za pomocą GFR, BUN i kreatyniny oraz czynność płytek krwi mierzoną za pomocą czasu krwawienia i agregacji płytek, wyniki nie różniły się między ochotnikami w podeszłym wieku i młodymi.

Jednakże, podobnie jak w przypadku innych leków z grupy NLPZ, w tym tych, które selektywnie hamują COX-2, odnotowano więcej spontanicznych doniesień po wprowadzeniu do obrotu o śmiertelnych zdarzeniach żołądkowo-jelitowych i ostrej niewydolności nerek u osób w podeszłym wieku niż u młodszych pacjentów .

Nieprawidłowa czynność wątroby

Dobowa zalecana dawka kapsułek CELEBREX u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) powinna być zmniejszona o 50%. Nie zaleca się stosowania produktu CELEBREX u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby .

Niewydolność nerek

Nie zaleca się stosowania produktu CELEBREX u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek .

Poor Metabolizers Of CYP2C9 Substrates

W przypadku pacjentów, o których wiadomo lub podejrzewa się, że są słabymi metabolizerami CYP2C9 (tj, CYP2C9*3/*3), na podstawie genotypu lub wcześniejszego wywiadu/doświadczenia z innymi substratami CYP2C9 (takimi jak warfaryna, fenytoina) podawać CELEBREX zaczynając od połowy najmniejszej zalecanej dawki. Należy rozważyć alternatywne postępowanie u pacjentów z JRA, u których stwierdzono, że są słabymi metabolizerami CYP2C9 .