Characteristics and Patterns of Metastatic Disease from Chordoma

Abstract

Chordoma jest rzadkim, wolno rosnącym nowotworem złośliwym powstającym z resztek strunowych. Przeprowadzono retrospektywny przegląd dokumentacji pacjentów z dwóch dużych ośrodków referencyjnych w celu oceny częstości występowania, lokalizacji i czynników prognostycznych choroby przerzutowej z chordoma. Zidentyfikowano 219 pacjentów z chordoma (1962-2009). U 39 pacjentów (17,8%) rozwinęła się choroba przerzutowa, najczęściej do płuc (>50%). Mediana przeżycia od czasu pierwotnej diagnozy wyniosła 130,4 miesiąca dla pacjentów, u których rozwinęła się choroba przerzutowa i 159,3 miesiąca dla tych, u których nie rozwinęła się choroba przerzutowa (). Choroba przerzutowa występowała najczęściej u najmłodszych pacjentów (), i była 2,5 razy częstsza wśród pacjentów z nawrotem miejscowym (26,3%) niż u pacjentów bez nawrotu (10,8%) (). Przeżycie pacjentów z chorobą przerzutową było bardzo zróżnicowane i zależało zarówno od lokalizacji guza pierwotnego, jak i miejsca przerzutu. Przerzuty do kości dystalnej rozwijały się najszybciej i miały najgorsze rokowanie.

1. Wprowadzenie

Chordoma jest rzadkim, wolno rosnącym, złośliwym nowotworem powstającym z resztek strunowych. Chordoma stanowi 1-4% pierwotnych guzów kości, a jego częstość występowania szacuje się na 8/10 000 000/rok. Chordoma występuje głównie w piątej i szóstej dekadzie życia i częściej dotyka mężczyzn (2 : 1), jednak dane demograficzne mogą się różnić w zależności od miejsca prezentacji. Ze względu na wolne tempo wzrostu i niespecyficzną prezentację, diagnoza jest opóźniona średnio o 1,5 roku, co prowadzi do bardziej zaawansowanej choroby w momencie rozpoczęcia leczenia. Pomimo powolnej progresji, pacjenci z chordoma mają złe rokowanie, prawdopodobnie ze względu na lokalizację guza i jego skłonność do nawrotów miejscowych (68%), co skutkuje zmniejszonym 5-letnim (67%) i 10-letnim (40%) przeżyciem.

Od czasu opisania chordoma 150 lat temu, zgromadzono stosunkowo niewiele danych klinicznych dotyczących tego nowotworu. Nieliczne badania opisujące chorobę przerzutową w chordoma podają szacunkową częstość przerzutów w zakresie od 3 do 48% i sugerują, że obecność przerzutów zwiększa ryzyko zgonu związanego z nowotworem. Przerzuty są stosunkowo rzadkie, a najczęstszym miejscem ich występowania są płuca. Opisywano również przerzuty do wątroby, kości, węzłów chłonnych, skóry, tkanki podskórnej, mięśni, otrzewnej, serca, opłucnej, śledziony, nerek, pęcherza moczowego, trzustki i mózgu. Czynniki, które mogą być predyktorem przerzutów obejmują wznowę miejscową, duży rozmiar guza, nieodpowiednie marginesy chirurgiczne, martwicę, długi czas trwania klinicznego i ekspozycję na wysoką dawkę promieniowania. Jednak ostatnie badania nie wykazały istotnych różnic w prawdopodobieństwie wystąpienia przerzutów w zależności od wieku, płci, lokalizacji guza lub radioterapii. Wcześniejsze badania sugerują związek między lokalizacją guza pierwotnego a ryzykiem wystąpienia przerzutów, jednak siła tego związku jest niepewna, ponieważ doniesienia te zawierają sprzeczne dane i dotyczą stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów. Aby lepiej zrozumieć wzorce choroby przerzutowej w przypadku chordoma, przeprowadziliśmy retrospektywny przegląd 219 pacjentów z pierwotnym chordoma, z których 39 rozwinęło chorobę przerzutową.

2. Metody

2.1. Gromadzenie danych pacjentów

Przeprowadzono retrospektywny przegląd wszystkich przypadków chordoma zdiagnozowanych od listopada 1962 do października 2009 roku w dwóch głównych amerykańskich ośrodkach referencyjnych, Mass General Hospital, Boston, MA, i University of Miami, Miami, FL. Zanotowano charakterystykę pacjentów, przejrzano karty, radiogramy i preparaty histologiczne pod kątem lokalizacji zmian pierwotnych i przerzutowych. Dokonano również przeglądu skanów kości, MRI, radiogramów klatki piersiowej i/lub tomografii komputerowej. Uzyskano lub zdefiniowano następujące dane: wiek pacjenta, płeć, miejsce guza pierwotnego, wznowa miejscowa, przerzuty, miejsce przerzutów pierwotnych, obecność przerzutów mnogich, miejsce przerzutów wtórnych oraz przeżycie. Ze względu na rzadkie występowanie chordoma i brak opublikowanych badań retrospektywnych na dużą skalę, skupiliśmy się jedynie na czynnikach prognostycznych choroby i nie uwzględniliśmy efektów leczenia ani przyczyny zgonu pacjenta.

Do analizy uzyskano częstości i statystyki opisowe; zmienne kategoryczne zbadano za pomocą testów chi kwadrat i dokładnego Fishera, gdzie było to właściwe. Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera z analizą log rank wykonano dla przeżycia, czasu od początku do wystąpienia przerzutów i czasu od wystąpienia przerzutów do zgonu. Przeżycie zdefiniowano jako czas od rozpoznania do daty zgonu. Pacjenci, którzy przeżyli poza datą graniczną badania, byli cenzurowani. Uzyskano wystarczającą ilość danych do przeanalizowania 219 pacjentów, jednak tylko 177 przypadków pierwotnego chordoma mogło zostać wykorzystanych do analizy przeżycia (patrz Rycina 1 i Tabela 2(a)). Z analizy wyłączono osoby, o których wiadomo było, że zmarły, ale dla których nie można było określić daty śmierci, oraz osoby utracone w trakcie obserwacji, których status (żywy lub zmarły) był nieznany. Wyłączone z analiz dotyczących lokalizacji guza pierwotnego były osoby z nieznanymi, wielokrotnymi lub nietypowymi miejscami prezentacji (patrz Ryc. 2 i Tabela 5(a)). Obserwacje cenzurowane i punkty danych są przedstawione jako pionowe znaki hashmarks w krzywych przeżycia. Badanie to zostało zatwierdzone przez instytucjonalne komisje rewizyjne odpowiednich instytucji: UM/JMH IRB 20100483 i MGH IRB 2003-P-000987/5.

Rycina 1

Rozkład przeżycia stratyfikowany przez obecność choroby przerzutowej. Diamonds represent censored data points.

Rycina 2

Rozkład przeżywalności stratyfikowany według lokalizacji guza pierwotnego. Diamenty reprezentują cenzurowane punkty danych.

3. Wyniki

3.1. Patient Population and Disease Presentation

219 pacjentów z chordoma zgłosiło się do Poradni Ortopedycznej w dwóch dużych ośrodkach referencyjnych w okresie 46 lat (Tabela 1). Wśród nich było 137 (63%) mężczyzn i 81 (37%) kobiet. Wiek w chwili rozpoznania podzielono na kwartyle, przy czym większość pacjentów mieściła się w trzecim kwartylu (mediana wieku w chwili rozpoznania 57 lat, zakres: 3-88 lat). Najczęstszym miejscem występowania nowotworu była okolica krzyżowa (60,7%). Kilka guzów pierwotnych udokumentowano w obrębie podstawy czaszki (1,8%), a pozostałe obserwowano w obrębie ruchomego odcinka kręgosłupa (34,7%), który dalej dzieli się na lędźwiowy (17,4%), szyjny (10,0%) i piersiowy (7,3%).

a) Case processing summary of patients included in analysis

. równości rozkładów przeżycia . Metastaza Ogółem zdarzeń Cenzurowane Percent Nie 150 63 87 58.0% Tak 27 22 5 18,5% Overall 177 85 92 52.0% (b) Ogólne porównanie statystyczne i test równości rozkładów przeżycia Chi-Square df Sig. Log rank (Mantel-Cox) 3.682 1 0.055 (c) Średnie i mediany dla czasu przeżycia. Estymacja jest ograniczona do największego czasu przeżycia, jeśli jest on cenzurowany Metastaza Mean Median 95% Conf. interval 95% Conf. interval Estimate Std. error Lower bound Upper bound Estimate Std. error Lower bound Upper bound Nie 188.5 13.9 161.3 215.6 159.3 18.1 123.9 194.6 Tak 134.2 20.6 93.8 174,6 130,4 9,7 111,4 149,5 Overall 177.8 12,5 153,3 202,2 140,5 12,7 115,7 165.3 Tabela 2 Rozkład przeżycia stratyfikowany obecnością choroby przerzutowej. Lokalizacja chordoma przy pierwotnej prezentacji wykazywała tendencję do zależności od wieku pacjenta (). Najmłodsi pacjenci (Q1: 3-24 r.ż.) mieli tendencję do nietypowej lokalizacji guza pierwotnego, z chordoma pojawiającym się w kręgosłupie szyjnym (50%, ) częściej niż w kości krzyżowej (37,5%, ) i kulszowej (12,5%, ). W pozostałych kwartylach wiekowych (Q2-Q4: > 25 r.ż.) częściej występowało zajęcie typowej/klasycznej okolicy krzyżowo-lędźwiowej (62,5-64,4%) niż lędźwiowej (12,5-21,4%), szyjnej (6,7-14,6%), piersiowej (7,1-8,9%) i krętarzowej (0,9-2,2%). Pacjenci z najmłodszym wiekiem prezentacji (Q1) częściej byli płci żeńskiej (56% F : 44% M) w porównaniu ze starszymi kwartylami Q2-Q4, gdzie przeważali mężczyźni (Q2-Q4 = 27-38% F : 60-73% M). Ponadto pacjenci z pierwotnymi guzami kręgosłupa szyjnego również częściej byli płci żeńskiej (54,4% F : 45,5% M). Stwierdzono, że chordomy klatki piersiowej występowały w równym stopniu u obu płci, przy czym chordoma kości krzyżowej, klatki piersiowej i lędźwiowej częściej występowała u mężczyzn (64,4-68,8% M : 31,3-35,6% F). 3.2. Przeżycie całkowite Mediana przeżycia całkowitego wynosiła 140,5 miesiąca (95% CI 115,7-165,3) (Tabela 2(c)). Czas przeżycia różnił się w zależności od miejsca prezentacji; osoby z guzami pierwotnymi kręgosłupa szyjnego i piersiowego miały najkrótszą medianę przeżycia odpowiednio 74,7 i 76,8 miesięcy. Osoby z guzami pierwotnymi kręgosłupa lędźwiowego miały medianę przeżycia 126,7 miesięcy, natomiast osoby z guzami pierwotnymi kości krzyżowej miały najdłuższą medianę przeżycia 159,3 miesięcy. Podczas gdy mediana przeżycia nie różniła się w oparciu o samą obecność miejscowego nawrotu choroby, mediana przeżycia wśród pacjentów z chorobą przerzutową (Tabela 2(a)) była znacząco () (Tabela 2(b)) niższa (130,4 miesiąca) niż u pacjentów bez choroby przerzutowej (159,3 miesiąca) (Figura 1, Tabela 2(c)). 3.3. Przerzuty Wśród 39 (17,8%) pacjentów, u których rozwinęła się choroba przerzutowa, najczęściej dotyczyła płuc (53,8%). Inne miejsca pierwotnych przerzutów to kość dystalna (20,5%), tkanki miękkie (15,4%) i wątroba (7,7%) (Tabela 3). Choroba przerzutowa była najczęstsza wśród najmłodszych pacjentów (Q1 44%, Q2 16%, Q3 20% i Q4 9%) () i 2,5 razy częstsza wśród pacjentów z nawrotem miejscowym (26,3%) niż bez (10,8%) (). Guzy występujące w kręgosłupie szyjnym rzadko dawały przerzuty (1 z 22), natomiast guzy w pozostałej części ruchomego kręgosłupa wykazywały częstość przerzutów od 17 do 32% (tab. 4). W trakcie trwania choroby u 99 pacjentów (45,2%) wystąpił miejscowy nawrót choroby (tab. 1), przy czym najbardziej prawdopodobny był nawrót chordoma lędźwiowego. Jeśli choroba była najpierw nawrotowa miejscowo, zmiany te potrzebowały więcej czasu na wystąpienie przerzutów (67,2 miesiąca w porównaniu z 20,5 miesiąca) () i wolniej postępowały od rozpoznania przerzutów do zgonu (22,1 miesiąca) niż choroba, która była bezpośrednio przerzutowa (4,5 miesiąca). Primary Miejsce przerzutu ogółem () % Płuco 21 53.8% Wątroba 3 7,7% Kość 6 15,4% Sternum 2 5.1% Tkanka miękka 6 15.4% Miejsce niewymienione 1 2.6% Ogółem 39 17.8% Tabela 3 Przerzuty pierwotne. . . . Główne miejsce występowania nowotworu Ogółem () Metastatyczne () % Miejsce pierwotnego Miejsce pierwotnego przerzutu Clivus 4 1 25% Tkanka miękka Kręgosłup szyjny 22 1 4.5% Płuca Kręgosłup lędźwiowy 38 7 18.4% Sternum (2) Płuca (3) Tkanka miękka Sacrum 133 23 17.3% Płuco (13) Wątroba (3) Kość (5) Tkanka miękka (2) Kręgosłup piersiowy 16 5 31.3% Płuco (3) Kość (1) Tkanka miękka (1) Multiple primary sites 4 1 Płuco Posterior śródpiersie 1 0 Nie udokumentowano 1 1 Płuco Ogółem 219 39 17.4% Tabela 4 Wzory przerzutów pierwotnych. (a) Case processing summary of patients included in analysis . . Pierwotna lokalizacja guza ogółem zdarzeń Cenzurowane Percent Cervical 1 1 0 0% Lędźwiowy 4 4 0 0% Krzyżowy 16 12 4 25% Thoracic 3 3 0 0% Overall 24 20 4 16.7% (b) Ogólne porównanie statystyczne i test równości rozkładów przeżycia Chi-Square df Sig. Log rank (Mantel-Cox) 7.917 3 0.048 (c) Średnie i mediany dla czasu przeżycia. Estymacja jest ograniczona do największego czasu przeżycia, jeśli jest on cenzurowany Pierwotna lokalizacja guza Mean Median 95% Conf. interval 95% Conf. interval Estimate Std. error Lower bound Upper bound Estimate Std. error Lower bound Upper bound Cervical 20.4 N/A 20.4 20.4 20.4 N/A N/A N/A Lędźwiowy 106 13.1 80.1 131.8 104.9 24.1 57.6 152.2 Sacral 127.9 20.7 87.4 168.4 130.4 3.8 123 137.9 Thoracic 82.6 31,8 20,4 144,9 70,1 28,7 13.9 126.3 Overall 111.7 14.6 83 140.5 128 18.4 92 164 Tabela 5 Rozkład przeżywalności stratyfikowany według lokalizacji guza pierwotnego. Stwierdzono, że czas od początku do wystąpienia przerzutów różnił się istotnie w zależności od miejsca prezentacji (). Najkrótszy czas od początku do wystąpienia przerzutów stwierdzono wśród chorych z guzami pierwotnymi zlokalizowanymi w kręgosłupie szyjnym (16,0 mies.). Czas do powstania przerzutów w przypadku guzów pierwotnych zlokalizowanych w kręgosłupie piersiowym, lędźwiowym i krzyżowym wynosił odpowiednio 22,0 miesiące, 49,2 miesiące i 58,3 miesięcy. Najdłuższy czas do wystąpienia przerzutów wynosił 120,1 miesiąca, co zaobserwowano u pacjenta z pierwotnym chordoma kliwalnym. 3.4. Survival among Patients with Metastatic Disease Wśród pacjentów z przerzutami (Tabela 5(a)), przeżycie różniło się w zależności od pierwotnej lokalizacji guza () (Tabela 5(b)). Pacjenci z guzami przerzutowymi pochodzącymi z kręgosłupa szyjnego mieli najkrótszą medianę przeżycia (20,4 miesiąca, ), a następnie z guzami kręgosłupa piersiowego (70,1 miesiąca, ), lędźwiowego (104,9 miesiąca, ) i krzyżowego (130,4 miesiąca, ) (Figura 2, Tabela 5(c)). Przeżycie różniło się znacząco w oparciu o miejsce przerzutu () (Tabele 6(a) i 6(b)). Najkrótszą medianę przeżycia miały guzy, które najpierw dały przerzuty do kości – 46 miesięcy, a następnie do wątroby – 72 miesiące (Tabela 6(c)). Miejsca pierwotnych przerzutów z najdłuższą medianą przeżycia to płuco i tkanki miękkie, odpowiednio 130 miesięcy i 132 miesiące (ryc. 3, tabela 6(c)). (a) Podsumowanie przetwarzania przypadków pacjentów włączonych do analizy . Lokalizacja przerzutów pierwotnych Ogółem zdarzeń Cenzurowane Percent Kość 3 3 0 0% Wątroba 2 1 1 50.0% Płuco 16 14 2 12.5% Tkanka miękka 1 1 0 0% Overall 22 19 3 13.6% (b) Ogólne porównanie statystyczne i test równości rozkładów przeżycia Chi-Square df Sig. Log rank (Mantel-Cox) 11.260 3 0.010 (c) Średnie i mediany dla czasu przeżycia. Estymacja jest ograniczona do największego czasu przeżycia, jeśli jest on cenzurowany . Lokalizacja przerzutów pierwotnych Średnia Mediana 95% Conf. interval 95% Conf. interval Estimate Std. error Lower bound Upper bound Estimate Std. error Lower bound Upper bound Kość 48 8.2 32 64 46 8.9 28.4 63.6 Wątroba 81 6 68.7 92.3 72 N/A N/A N/A Płuco 123.3 15,7 92,6 154,1 130 1,8 126,4 133.6 Tkanka miękka 133 0 133 132 N/A N/A N/A Overall 111.6 13.1 86 137.4 128 16.8 97.1 163

d.

Tabela 6

Rozkład przeżywalności wśród pacjentów z przerzutami stratyfikowanych według lokalizacji choroby przerzutowej.

Rycina 3

Rozkład przeżycia wśród pacjentów z przerzutami stratyfikowanych według lokalizacji choroby przerzutowej. Diamenty reprezentują cenzurowane punkty danych.

4. Dyskusja

4.1. Prezentacja choroby

Zgodnie z poprzednimi badaniami, osoby prezentujące typowy chordoma sacrococcygeal miały tendencję do bycia mężczyznami w 6 i 7 dekadzie życia, ze stosunkowo dobrym rokowaniem. Nasze dane pokazują, również zgodnie z poprzednimi badaniami, że pacjenci w wieku powyżej 25 lat częściej byli mężczyznami i częściej występowali z chordoma w kręgosłupie krzyżowym, piersiowym lub lędźwiowym. W literaturze opisano również młodszą, nietypową populację pacjentów z chordoma o pierwotnym pochodzeniu czaszkowym, ale nasze dane sugerują, że ta nietypowa, młoda grupa z przewagą kobiet (poniżej 25 lat) ma predyspozycje do agresywnych chordoma kręgosłupa szyjnego. I chociaż ta nietypowa grupa pacjentów stanowi mniej niż 5% populacji chorych na chordoma, to jednak w przypadku chordoma kręgosłupa szyjnego przeżycie jest najniższe i wynosi 74,7 miesiąca. Tak więc, w zgodzie z wcześniejszymi badaniami, nasze dane odtwarzają dwie odrębne grupy: (1) nietypową grupę młodych kobiet, które przeważnie prezentują bardziej agresywną formę chordoma szyjnego, i (2) bardziej powszechną, typową grupę złożoną głównie ze starszych mężczyzn z guzami krzyżowymi, piersiowymi i lędźwiowymi. Na podstawie naszych danych nie jest jasne, czy stosunkowo złe rokowanie w przypadku atypowych, żeńskich szyjnych chordomów jest wtórne do bardziej agresywnych właściwości guza, czy też do anatomicznych ograniczeń nałożonych na interwencję chirurgiczną w kręgosłupie szyjnym.

4.2. Przewidywanie przerzutów

Zgodnie z wcześniejszą literaturą, prawie połowa osób w obecnym badaniu miała wznowę miejscową w trakcie trwania choroby. Podobnie jak w literaturze, stwierdziliśmy istotną korelację pomiędzy obecnością wznowy miejscowej a późniejszym rozwojem przerzutów. Co ciekawe, w przeciwieństwie do tej ogólnej reguły, podczas gdy chordoma lędźwiowa często nawracała, stosunkowo rzadko występowała choroba przerzutowa wywodząca się z tego miejsca. Silna korelacja pomiędzy nawrotem miejscowym a późniejszymi przerzutami wzmacnia znaczenie kontroli miejscowej guza, ponieważ nasze dane sugerują, że chordoma może nabyć potencjał przerzutowy z niekontrolowanym wzrostem w miejscu pierwotnym.

4.3. Patterns of Metastatic Disease and Prognosis

W literaturze dotyczącej chordoma brak jest danych opisujących przewidywany czas do wystąpienia przerzutów. Jedno z badań zajęło się tą kwestią, podając czas do wystąpienia przerzutów w zakresie od 0,2 do 13,3 roku. W naszej dużej kohorcie stwierdziliśmy, że mediana czasu od wstępnej diagnozy do wystąpienia przerzutów wynosi 4,8 roku (58,3 mo), a u większości chorych przerzuty pojawiają się między 2,9 a 6,7 roku. Po rozpoznaniu choroby przerzutowej, nasze dane pokazują, że przeżycie jest bardzo zmienne, zależne zarówno od lokalizacji guza pierwotnego, jak i miejsca przerzutu, z medianą 1,7 roku pomiędzy rozpoznaniem choroby przerzutowej a śmiercią pacjenta, podobnie jak w jednym z badań Bergh i wsp. Przerzuty do kości dystalnej rozwijały się najszybciej i miały najgorsze rokowanie.

Ale początkowo kwestionowane, ostatnie piśmiennictwo identyfikuje płuco jako najczęstsze miejsce przerzutów chordoma . W naszych danych przerzuty do płuc stanowią ponad 50% wszystkich chorób przerzutowych, co sprawia, że przerzuty do płuc są około trzy razy częstsze niż do kości i tkanek miękkich, które są drugim i trzecim najczęstszym miejscem występowania choroby przerzutowej. Co ciekawe, przerzuty do kości i tkanek miękkich prawie zawsze powstają z miejscowo nawrotowego chordoma. W przeciwieństwie do tego, przerzuty do płuc były związane z wcześniejszym nawrotem miejscowym tylko w połowie przypadków.

5. Wnioski

W naszym dużym retrospektywnym badaniu zebrano dane z dwóch dużych ośrodków onkologicznych w celu scharakteryzowania częstości występowania, lokalizacji i czynników prognostycznych choroby przerzutowej u pacjentów z pierwotnym chordoma. Płuca są preferowanym miejscem przerzutów (>50%). Choroba przerzutowa najczęściej występowała u najmłodszych pacjentów (<25 lat) (), i była 2,5 razy częstsza wśród pacjentów z nawrotem miejscowym (26,3%) niż u tych bez nawrotu (10,8%) (). Przeżycie pacjentów z chorobą przerzutową było bardzo zróżnicowane i zależało zarówno od lokalizacji guza pierwotnego chordoma, jak i miejsca przerzutu. Jednak ogólnie rzecz biorąc, choroba przerzutowa jest złym czynnikiem rokowniczym. Mediana przeżycia od czasu pierwotnego rozpoznania wynosi 130,4 miesiąca dla pacjentów, u których rozwinęła się choroba przerzutowa i 159,3 miesiąca dla tych, u których nie rozwinęła się choroba przerzutowa (). Przerzuty do kości dystalnej rozwijały się najszybciej i miały najgorsze rokowanie.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują, że nie ma konfliktu interesów dotyczącego publikacji tej pracy.

Wkład autorów

Victoria A. Young i Kevin M. Curtis w równym stopniu przyczynili się do powstania tej pracy.

Podziękowania

Koszty publikacji zostały zapewnione z National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) of the National Institutes of Health-Postdoctoral Fellowship (F32); Award no. 5F32AT062990-04 (Kevin M. Curtis).