Wierzenia religijne. Religia aborygenów była zootechniczna i kierowała się głęboką wiarą w siły nadprzyrodzone, które łączyły człowieka z wszystkimi innymi żywymi istotami. Zło było rozumiane jako wynik dysharmonii z naturą. Na początku XIX wieku chrześcijańskim misjonarzom udało się zepchnąć wierzenia religijne tubylców do podziemia i dziś wśród chrześcijańskich Czirokezów w Oklahomie i Karolinie Północnej dominuje wyznanie baptystyczne. Istnienie najwyższej istoty w religii tubylczej nie jest jasne; istniały jednak liczne duchy zwierzęce, elementarne, osobowe i nieożywione. Wierzono, że duchy te stworzyły świat i zamieszkują siedem kolejnych poziomów nieba, ziemi i wody, gdzie pozostają do czasu, gdy nie zwróci się do nich z odpowiednią prośbą o skorzystanie z ich mocy.
Praktykujący religię. W czasach rdzennych kapłani nie otrzymywali żadnych specjalnych względów materialnych, chociaż wywierali znaczny wpływ w wyniku ich roli wróżbiarskiej i leczniczej. W dziewiętnastym wieku chrześcijańscy pastorzy Czirokezów byli ważnym czynnikiem w procesie konwersji.
Ceremonie. Rodzimy cykl ceremonialny składał się z serii sześciu festiwali, z których trzy ostatnie odbywały się w szybkim tempie jesienią, równocześnie z ważnymi spotkaniami rad miejskich. Festiwal Przebłagania, odbywający się dziesięć dni po pierwszym jesiennym nowiu księżyca i Wielkim Święcie Nowego Księżyca, był najważniejszy i poświęcony rytualnemu eliminowaniu złej woli wśród mieszkańców wsi i promowaniu lokalnej jedności. Sześć festiwali zostało połączonych w jeden Festiwal Zielonej Kukurydzy.
Sztuka. Śpiew był ważną częścią aborygeńskiego i postkontaktowego życia ceremonialnego. Dla celów religijnych i innych teksty śpiewane są w języku Cherokee, ale melodie i sposób harmonizowania pochodzą z nierodzimych źródeł.
Medycyna. W kulturze tubylczej choroba była rozumiana jako produkt złej woli duchowej, wywołanej przez naruszenie tabu. Techniki leczenia polegały na stosowaniu leków ziołowych, rytualnych oczyszczeń i zatrudnianiu duchowych pomocników, którzy mieli za zadanie wypędzić złe moce. Obecnie leczenie opiera się na zachodniej medycynie klinicznej, choć nadal istnieją rodzimi zaklinacze.
Śmierć i życie pozagrobowe. Rdzenne wierzenia przypisywały śmierć, podobnie jak choroby, złym duchom i czarownicom. Obawiano się śmierci i obawiano się również złych duchów z nią związanych. Wierzono również w istnienie zaświatów, czyli „nocnego świata”, do którego chciały się udać duchy lub dusze zmarłych. Udana podróż do tego świata zależała jednak od postępowania w życiu ziemskim. Ceremonie pogrzebowe miały wielkie znaczenie religijne, a wśród wschodnich Czirokezów pogrzeb jest najważniejszym rytuałem cyklu życia.