Clinical Pediatrics and Research

Depressed Nasal Bridge in Pediatric Orthopaedic Practice: A Review

Depresje mostka nosowego mogą być zlokalizowane na kości, chrząstce lub obu tych częściach. Te ostatnie są najcięższymi przypadkami stanowiącymi deformację nosa siodełkowatego, która może prowadzić do różnych poważnych konsekwencji funkcjonalnych. Silnie zagłębiony grzbiet nosa jest zwykle wtórny do urazu lub infekcji. U dzieci może być również spowodowana wieloma czynnikami genetycznymi lub środowiskowymi. Do czynników patogenetycznych można zaliczyć wiele różnych zaburzeń lub zespołów wrodzonych, wad wrodzonych, takich jak alkoholowy zespół płodowy, oraz chorób zakaźnych, takich jak kiła wrodzona. Najczęściej spotykanymi zespołami wrodzonymi z obniżonym mostkiem nosowym w praktyce ortopedii dziecięcej są: dysplazja rozszczepowo-czaszkowa, dzieci z opóźnieniem neurorozwojowym, achondroplazja, zespół Conradiego-Hünermanna-Happle’a, zespół Cornelii de Lange, osteogeneza niedoskonała i zespół Klippela-Feila.

Ocena i postępowanie z pacjentami z obniżonym mostkiem nosowym wymaga pracy wielodyscyplinarnego zespołu. Chirurg ortopeda dziecięcy zwykle nie jest zaangażowany w leczenie tych dzieci. Może on jednak być pomocny we wczesnym skierowaniu pacjenta, wskazując na nierozpoznany objaw kliniczny, w celu ustalenia rozpoznania zespołowego, a także może być zaangażowany w leczenie współistniejących zaburzeń kostnych.

Przegląd

Głębokość mostka nosowego ocenia się w widoku z profilu. Głębokość mostka nosowego i związane z nią objawy kliniczne mogą być bardzo różne. W łagodnych postaciach wada powoduje głównie problemy estetyczne, natomiast w najbardziej zaawansowanych przypadkach może dojść do poważnej niedrożności dróg oddechowych i niemożności karmienia. Cechy charakterystyczne dziecka są mniej rozwinięte przy urodzeniu, a wraz z rozwojem mostek nosowy prawdopodobnie nabierze bardziej normalnego wyglądu. Wgłębienie siodłowe mostka nosowego jest jedną z najczęstszych deformacji nosa o różnym stopniu nasilenia. Opisuje ona profil nosa przypominający siodło jeździeckie. Może być względna lub prawdziwa. Względna to taka, w której dochodzi do powstania garbu lub nadmiernej projekcji czubka nosa lub obu tych elementów. W prawdziwej deformacji siodła dochodzi do rzeczywistego ubytku tkanek wzdłuż grzbietowej linii nosa. Deformacja nosa siodłowego może wystąpić w wyniku urazu nosa (uraz czaszkowo-twarzowy, urazy – nos boksera) lub jako powikłanie operacji nosa. Może być również spowodowany specyficznymi infekcjami, takimi jak kiła, gruźlica, trąd, leiszmanioza i inne nieswoiste infekcje ropne. W niektórych przypadkach, siodłowy nos rozwija się z przewlekłego zapalenia nosa spowodowanego zaburzeniami, takimi jak nawracające zapalenie polichondritis i ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ziarniniakowatość Wegenera). Nawykowe zażywanie kokainy lub wdychanie innych narkotyków może powodować deformację nosa siodłowego. Ponieważ deformacje te mogą również powstawać bez wyraźnej przyczyny poprzedzającej, mogą stanowić dylemat diagnostyczny. Postępująca deformacja nosa siodełkowatego może być również spowodowana sarkoidozą i inwazją nowotworu.

Wrodzony niski mostek nosowy lub deformacja nosa siodełkowatego jest rzadkim zjawiskiem w praktyce ortopedii dziecięcej. Definicja wskazuje, że deformacja jest obecna w momencie urodzenia. Przyczyny mogą obejmować wadę wrodzoną, taką jak alkoholowy zespół płodowy, chorobę zakaźną, taką jak kiła wrodzona, oraz zaburzenia dziedziczne, takie jak dysplazje ektodermalne, anomalie wrodzone spowodowane niedorozwojem nosa i zespoły wrodzone, takie jak: dysostoza rozszczepowa, zespół Williamsa, zespół Downa, achondroplazja, zespół Conradiego-Hünermanna-Happle’a, zespół Cornelii de Lange, osteogeneza niedoskonała i zespół Klippela-Feila. Badania mające na celu wykrycie nieprawidłowości genetycznych lub innych problemów zdrowotnych mogą obejmować zdjęcia rentgenowskie w celu oceny budowy nosa dziecka, badania chromosomów w celu wykrycia nieprawidłowości genetycznych oraz badania krwi w celu sprawdzenia poziomu enzymów i markerów zapalnych .

Wady wrodzone

Płodowy zespół alkoholowy oznacza szeroką gamę wad wrodzonych związanych z używaniem alkoholu podczas pierwszego trymestru ciąży. Może być on powikłany problemami z układem nerwowym lub zachowaniem, nieprawidłowościami twarzy, takimi jak wgłębiony mostek nosowy, niedoborami wzrostu i trudnościami w uczeniu się. Alkohol jest najczęstszym i najważniejszym teratogennym noxa dla zarodka i płodu .

Choroby zakaźne

Kiła wrodzona jest ciężką i potencjalnie zagrażającą życiu infekcją u niemowląt spowodowaną przez Treponema pallidum przenoszoną przez zakażoną matkę na dziecko prawie wyłącznie przez barierę łożyskową po czwartym miesiącu ciąży. Zakażenia okołoporodowe są rzadsze, a zakażenia poporodowe zdarzają się tylko wyjątkowo. Objawy kiły wrodzonej można podzielić na prenatalne (syphilis materno-fetalis), noworodkowe i rzadko spotykane poporodowe. Dzieci urodzone z kiłą wrodzoną często nie mają mostka do nosa i mają ciężkie wrodzone zapalenie płuc. Towarzyszące kile problemy zdrowotne mogą obejmować ślepotę, głuchotę, problemy neurologiczne i objawy ze strony układu kostnego, w tym zapalenie okostnej, zapalenie kości, zmiany metafizyczne (ryc. 1), pseudoparaliż, złamania patologiczne, zajęcie stawów i zapalenie palców. Penicylina jest jedynym antybiotykiem o udowodnionej wartości w leczeniu kiły wrodzonej .

Zaburzenia dziedziczne

Z powodu deformacji nosa siodłowego i obustronnej zaćmy wszyscy pacjenci podejrzani o kiłę wrodzoną powinni być zbadani pod kątem wad wzroku lub słuchu, co potwierdziłoby rozpoznanie dysplazji ektodermalnej. Dysplazje ektodermalne są dużą i złożoną grupą zaburzeń dziedzicznych, charakteryzujących się nieprawidłowym rozwojem ektodermy i mezodermy. Najczęstszymi objawami są: niedrożność nosa spowodowana obecnością skorupy nosa, utrata słuchu i chrypka w gardle.

Wrodzone anomalie nosa obejmują szerokie spektrum wad, będących wynikiem nieprawidłowości w procesie rozwojowym. Obejmują one zakres od częściowych zniekształceń nosa, takich jak izolowany brak kości nosowych, brak kolumny, brak chrząstki przegrody nosowej lub chrząstki małżowiny usznej, poprzez hemi aplazję nosa, aż do całkowitego braku nosa (arhinia).

Zespoły wrodzone

Mostek nosa może być wgłębiony lub leżeć głębiej w twarzy niż normalnie, w różnych zespołach kraniosynostoz i dysplazji szkieletowych. Najczęstsze wrodzone dysplazje szkieletowe, które mogą być związane z niskim mostkiem nosowym w praktyce ortopedii dziecięcej to:

1. Dysplazja rozszczepowo-czaszkowa jest dobrze zdefiniowanym zaburzeniem szkieletowym i zębowym o charakterystycznych objawach klinicznych i dziedziczeniu autosomalnym dominującym. Głównymi objawami choroby są hipoplazja lub aplazja kości obojczykowych. Regułą jest obustronność, ale nie zawsze tak jest (Ryc. 2). Brakujący segment może być reprezentowany przez włóknistą pseudartrozę lub przez włóknistą więzadło lub sznur. Wzrost czaszkowo-twarzowy jest zaburzony na wiele sposobów i może obejmować wgłębiony mostek nosowy. Klatka piersiowa jest mała i ma kształt dzwonu z krótkimi, skośnymi żebrami. Miednica jest niezmiennie zaangażowana i wykazuje charakterystyczne zmiany. Względnie stałą nieprawidłowością jest obecność zarówno proksymalnych jak i dystalnych nasad w drugich kościach śródręcza i śródstopia, co prowadzi do nadmiernego wzrostu i długości. Wszystkie pozostałe kości rąk i stóp, a zwłaszcza paliczki dystalne oraz paliczki środkowe palców drugiego i piątego są niezwykle krótkie. Ostateczny wzrost jest znacznie obniżony. Wrodzona pseudartroza obojczyka jest prawdopodobnie jednym z najczęstszych schorzeń wymagających różnicowania. Początkowo opisywano ją w powiązaniu z dysplazją rozszczepową czaszki. W zdecydowanej większości przypadków choroba jest jednostronna, z wyraźną przewagą strony prawej. Przypadki są sporadyczne i nie stwierdza się zajęcia innych kości .

2. Opóźnienie neurorozwojowe i dysmorficzne rysy twarzy wymagają dokładnej oceny i szeroko zakrojonych badań diagnostycznych u dzieci (ryc. 3). A) Zespół Williamsa jest zaburzeniem rozwojowym spowodowanym hemizygotyczną kontinuum delecją genu na chromosomie 7q11.23. Charakteryzuje się wyraźnymi rysami twarzy, wrodzoną wadą serca, upośledzeniem umysłowym i gromadną osobowością. Może być również powikłany deformacjami kostnymi, takimi jak wgłębiony nos. B) Zespół Downa, znany również jako trisomia 21, jest najczęstszą nieprawidłowością chromosomalną wśród żywo urodzonych dzieci, występującą do 1 na 700 urodzeń. Jest on zazwyczaj związany z opóźnieniem wzrostu fizycznego, charakterystycznymi rysami twarzy oraz łagodną lub umiarkowaną niepełnosprawnością intelektualną. Charakteryzuje się szeregiem cech dysmorficznych i schorzeń. Pierwsze z nich obejmują mały podbródek, skośne oczy, słabe napięcie mięśniowe, płaski mostek nosowy, pojedynczą bruzdę na dłoni i wystający język z powodu małych ust i stosunkowo dużego języka. Do tych ostatnich należą: słabe funkcjonowanie układu odpornościowego, wrodzona wada serca, niestabilność atlantoaxialna, epilepsja, białaczka, choroby tarczycy i zaburzenia psychiczne. Dzieci z zespołem Downa są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń ucha, nosa i gardła, takich jak oporne zapalenie ucha, dysfunkcja trąbki słuchowej, laryngomalacja, zwężenie tchawicy, obturacyjny bezdech senny, utrata słuchu, a także zaburzenia głosu i artykulacji .

3. Achondroplazja jest genetycznym zaburzeniem ludzkiej kości dotyczącym płytki wzrostowej i jest najczęstszą formą dziedziczonej nieproporcjonalnie niskiej postury. Jest dziedziczona jako choroba autosomalna dominująca z zasadniczo całkowitą penetracją. Większość z nich ma te same mutacje punktowe w genie dla receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów, który jest negatywnym regulatorem wzrostu kości. Kliniczne i radiologiczne cechy achondroplazji mogą być łatwo zidentyfikowane; obejmują one nieproporcjonalnie niski wzrost ze skróceniem kłączowym, hiperlordozę lędźwiową i trójkątny układ dłoni. Achondroplazja jest również interesująca z punktu widzenia stomatologii ze względu na charakterystyczne cechy czaszkowo-twarzowe, do których należą względna makrocefalia z wysklepieniem czołowym (wydatne lub wybrzuszone czoło z obniżonym mostkiem nosowym), hipoplazja środkowej części twarzy i hipoplazja szczęk (Rycina 4a i Rycina 4b). Większość achondroplastów ma normalną inteligencję, ale wiele społecznych i medycznych komplikacji może uniemożliwić im pełne i produktywne życie. U niektórych z nich występują poważne konsekwencje zdrowotne związane z wodogłowiem, uciskiem połączenia czaszkowo-szyjnego lub niedrożnością górnych dróg oddechowych .

4. Zespół Conradiego-Hünermanna-Happle’a charakteryzuje się dysmorfią twarzy z obniżonym mostkiem nosowym, objawami skórnymi, wadami serca, zaćmą, hipotonią, niskorosłością, kifoskoliozą, coxa vara, niestabilnością górnego odcinka szyjnego kręgosłupa i pasmowatymi zwapnieniami w obrębie nasad. Chondrodysplazja punktowa (Chondrodysplasia Punctata – CDP) jest rzadką, heterogenną wrodzoną dysplazją szkieletową, charakteryzującą się punkcikowatymi lub kropkowatymi złogami wapnia w chrząstkach, obserwowanymi na radiogramach noworodków (ryc. 5). Z CDP związane są liczne wrodzone choroby metaboliczne, w tym zaburzenia biosyntezy peroksysomalnej i cholesterolu oraz inne wrodzone błędy metabolizmu, takie jak: mukolipidoza typu II, mukopolisacharydoza typu III, gangliozydoza GM1. CDP może występować w wielu zaburzeniach i zespołach, takich jak: Turner, Zellweger, trisomia 21, trisomia 18, FAS oraz po spożyciu warfaryny lub fenytoiny w czasie ciąży. Transmisja dziedziczenia może być typu autosomalnego dominującego, autosomalnego recesywnego, typu X dominującego, typu X recesywnego z delecją końcowego krótkiego ramienia lub duplikacją krótkiego ramienia chromosomu 16.

5. Zespół Cornelii de Lange (zwany również zespołem Bushy lub karłowatością amsterdamską), jest chorobą genetyczną, która może prowadzić do kilku zmian. Choroba ta wpływa zarówno na rozwój fizyczny, jak i neuropsychiatryczny. Do różnych nieprawidłowości należą: dysmorfia twarzy (łukowate brwi, synogarlica, obniżony mostek nosowy, długa małżowina uszna, obniżone kąty ust), wady rozwojowe kończyn górnych, hirsutyzm, wady serca i zmiany w układzie pokarmowym. Klasyczny zespół de Lange charakteryzuje się uderzającą twarzą, znacznym opóźnieniem wzrostu i rozwoju umysłowego oraz zmiennymi brakami kończyn (ryc. 6a i ryc. 6b). W ciągu ostatnich pięciu lat zdefiniowano łagodną odmianę zespołu, charakteryzującą się mniejszym opóźnieniem psychoruchowym, mniej wyraźnym przed- i pourodzeniowym niedoborem wzrostu oraz rzadkim powiązaniem z większymi wadami rozwojowymi, chociaż mogą być obecne łagodne anomalie kończyn.

6. Osteogenesis Imperfecta (OI) lub choroba łamliwych kości jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem syntezy kolagenu typu 1 z triadą cech klinicznych obejmujących liczne złamania, niebieskie twardówki i przewodzeniowy ubytek słuchu. Wykazuje duże zróżnicowanie pod względem wyglądu i ciężkości. Najcięższe postacie prowadzą do przedwczesnego zgonu. Cechy kliniczne, takie jak częstość złamań, deformacje kości długich (Ryc. 7a), siła mięśniowa czy problemy pozaszkieletowe są bardzo zróżnicowane. Niektóre cechy są zależne od wieku. Początkowa klasyfikacja Loosera opisywała dwa typy: OI congenita i OI tarda. Sillence i współpracownicy opisali 4 typy choroby, biorąc pod uwagę cechy fenotypowe i sposób dziedziczenia. Barwa twardówki jest ważnym objawem odróżniającym 2 szerokie grupy pacjentów, tych z niebieską twardówką i tych bez niebieskiej twardówki, z nieletalną OI. Osoby z OI typu I (ryc. 7b) mają wyraźnie niebieskie twardówki, które pozostają intensywnie niebieskie przez całe życie. W OI typu III i OI typu IV twardówki mogą być również niebieskie przy urodzeniu i w okresie niemowlęcym, ale ich intensywność z czasem zanika, tak że osoby te mają twardówki o normalnym odcieniu w okresie dojrzewania i w dorosłym życiu. U dzieci z najcięższymi, nieśmiertelnymi postaciami osteogenezy niedoskonałej mogą występować poważne anomalie czaszkowo-twarzowe i zębowe, chociaż istnieje tylko kilka doniesień o pacjentach z OI leczonych za pomocą plastyki nosa.

7. Zespół Klippel-Feil może być związany z anomaliami kostnymi i trzewnymi. Zwykle objawia się triadą kliniczną obejmującą krótką pochyloną szyję, niską tylną linię włosów i utratę ruchu w odcinku szyjnym. Charakteryzuje się zrostem co najmniej dwóch kręgów szyjnych. Nierozpoznany płodowy zespół alkoholowy jest kwestionowany w patogenezie, chociaż te dwa zespoły są odrębnymi jednostkami. Różne anomalie czaszkowo-twarzowe, w tym wgłębiony mostek nosowy (ryc. 8), mogą występować w powiązaniu z zespołem, poszerzając jego spektrum kliniczne .

Wgłębiony mostek nosowy jest rzadkim i prawdopodobnie niedocenianym schorzeniem u noworodków. Może być spowodowany wieloma różnymi zaburzeniami o zupełnie odmiennym fenotypie i genotypie. Ścieżka patogenetyczna powodująca określoną anomalię jest zupełnie inna w każdym z zaburzeń. Konsultacja pediatryczna poprzez wczesne skierowanie jest niezbędna dla skutecznej wczesnej identyfikacji, szybkiej diagnozy i terapii niemowląt z obniżonym mostkiem nosowym lub deformacją siodłowo-nosową spowodowaną wadami wrodzonymi, chorobami zakaźnymi, zaburzeniami dziedzicznymi i zespołami wrodzonymi.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autor zaświadcza, że nie ma żadnych powiązań komercyjnych (takich jak doradztwo, posiadanie akcji, udziały w kapitale, patenty/licencje, etc), które mogłyby stanowić konflikt interesów w związku z przedłożonym artykułem. Autor nie otrzymał wsparcia finansowego dla tego badania.

1. Strachan JG (1927) Some observations on saddle-nose deformity in children. Can Med Assoc J 17: 324-326.
2. Diwan VS (1968) The depressed nose in leprosy. Br J Plast Surg 21: 295-320.
3. Beekhuis GJ (1974) Saddle nose deformity: etiology, prevention, and treatment; augmentation rhinoplasty with polyamide. Laryngoskop 84: 2-42.
4. Magalon G, Magnan J, Decaillet JM, et al. (1979) Congenital saddle nose. Aspekt kliniczny i leczenie. Apropos 7 przypadków. Ann Chir Plast 24: 149-152.
5. Baser B, Grewal DS, Hiranandani NL (1990) Management of saddle nose deformity in atrophic rhinitis. J Laryngol Otol 104: 404-407.
6. Graper C, Milne M, Stevens MR (1996) The traumatic saddle nose deformity: etiology and treatment. J Craniomaxillofac Trauma 2: 37-49.
7. Worley GA, Wareing MJ, Sergeant RJ (1998) Pyoderma gangrenosum producing saddle nose deformity. J Laryngol Otol 112: 870-871.
8. Merkonidis C, Verma S, Salam MA (2005) Saddle nose deformity in a patient with Crohn’s disease. J Laryngol Otol 119: 573-576.
9. Shine NP, Hamilton S, McShane DP (2006) Takayasu’s arteritis and saddle nose deformity: a new association. J Laryngol Otol 120: 59-62.
10. Daniel RK, Brenner KA (2006) Saddle nose deformity: Nowa klasyfikacja i leczenie. Facial Plast Surg Clin North Am 14: 301-312.
11. Coudurier M, Traclet J, Khouatra C, et al. (2007) Saddle nose deformity. Rev Prat 57: 1863.
12. Wu F, Hao SP (2008) Rosai-Dorfman disease presented as saddle nose. Otolaryngol Head Neck Surg 138: 124-125.
13. Pribitkin EA, Ezzat WH (2009) Classification and treatment of the saddle nose deformity. Otolaryngol Clin North Am 42: 437-461.
14. Pereyra-Rodríguez JJ, Gacto-Sánchez P, Bernabeu-Wittel J, et al. (2011) Saddle nose deformity. Med Clin (Barc) 136: 44.
15. Durbec M, Disant F (2014) Saddle nose: classification and therapeutic management. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis 131: 99-106.
16. Schreiber BE, Twigg S, Marais J, et al. (2017) Saddle-nose deformities in the rheumatology clinic. Ear Nose Throat J 93: E45-E47.
17. Fijałkowska M, Antoszewski B (2016) Niedorozwój nosa – etiologia, diagnostyka i leczenie. Otolaryngol Pol 70: 13-18.
18. Abel EL (1984) Prenatalne skutki działania alkoholu. Drug Alcohol Depend 14: 1-10.
19. Warren KR, Bast RJ (1988) Alcohol-related birth defects: an update. Public Health Rep 103: 638-642.
20. Pećina-Hrncević A, Buljan L (1991) Fetal alcohol syndrome-case report. Acta Stomatol Croat 25: 253-258.
21. Ripabelli G, Cimmino L, Grasso GM (2006) Alcohol consumption, pregnancy and fetal alcohol syndrome: implications in public health and preventive strategies. Ann Ig 18: 391-406.
22. Hollier LM, Cox SM (1998) Syphilis. Semin Perinatol 22: 323-331.
23. Carey JC (2003) Congenital syphilis in the 21st century. Curr Womens Health Rep 3: 299-302.
24. Saloojee H, Velaphi S, Goga Y, et al. (2004) The prevention and management of congenital syphilis: an overview and recommendations. Bull World Health Organ 82: 424-430.
25. Kremenová S, Zákoucká H, Kremen J (2006) Issues of congenital syphilis in the past twenty years. II. Obraz kliniczny. Klin Mikrobiol Infekc Lek 12: 51-57.
26. Milanez H (2016) Kiła w ciąży i kiła wrodzona: Dlaczego nie potrafimy jeszcze zmierzyć się z tym problemem? Rev Bras Ginecol Obstet 38: 425-427.
27. Onile BA, Rotowa A, Osoba AO, et al. (1981) Marshall syndrome: a condition resembling congenital syphilis. Br J Vener Dis 57: 100-102.
28. Gil-Carcedo LM (1982) The nose in anhidrotic ectodermal dysplasia. Rhinology 20: 231-235.
29. Mehta U, Brunworth J, Fete TJ, et al. (2007) Head and neck manifestations and quality of life of patients with ectodermal dysplasia. Otolaryngol Head Neck Surg 136: 843-847.
30. Callea M, Teggi R, Yavuz I, et al. (2013) Ear nose throat manifestations in hypoidrotic ectodermal dysplasia. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 77: 1801-1804.
31. Jarvis JL, Keats TE (1974) Cleidocranial dysostosis. A review of 40 new cases. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 121: 5-16.
32. Mundlos S (1999) Cleidocranial dysplasia: clinical and molecular genetics. J Med Genet 36: 177-182.
33. Cadilhac C, Fenoll B, Peretti A, et al. (2000) Congenital pseudarthrosis of the clavicle: 25 przypadków dziecięcych. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 86: 575-580.
34. Golan I, Baumert U, Hrala BP, et al. (2004) Early craniofacial signs of cleidocranial dysplasia. Int J Paediatr Dent 14: 49-53.
35. Back SJ, Pollock AN (2013) Cleidocranial dysostosis. Pediatr Emerg Care 29: 867-869.
36. Wu YQ, Sutton VR, Nickerson E, et al. (1998) Delineation of the common critical region in Williams syndrome and clinical correlation of growth, heart defects, ethnicity, and parental origin. Am J Med Genet 78: 82-89.
37. van Hagen JM, Govaerts LC, de Coo IF, et al. (2001) Williams syndrome: new insights into genetic etiology, pathogenesis and clinical aspects. Ned Tijdschr Geneeskd 145: 396-400.
38. Collette JC, Chen XN, Mills DL, et al. (2009) William’s syndrome: gene expression is related to parental origin and regional coordinate control. J Hum Genet 54: 193-198.
39. Schubert C (2009) The genomic basis of the Williams-Beuren syndrome. Cell Mol Life Sci 66: 1178-1197.
40. Ferrario VF, Dellavia C, Zanotti G, et al. (2004) Soft tissue facial anthropometry in Down syndrome subjects. J Craniofac Surg 15: 528-532.
41. de Moura CP, Vales F, Andrade D, et al. (2005) Rapid maxillary expansion and nasal patency in children with Down syndrome. Rhinology 43: 138-142.
42. Ramia M, Musharrafieh U, Khaddage W, et al. (2014) Revisiting Down syndrome from the ENT perspective: review of literature and recommendations. Eur Arch Otorhinolaryngol 271: 863-869.
43. Chin CJ, Khami MM, Husein M (2014) A general review of the otolaryngologic manifestations of Down syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 78: 899-904.
44. Paul DMA, Bravo VA, Beltrán MC, et al. (2015) Ear, nose and throat disease profile in children with Down syndrome. Rev Chil Pediatr 86: 318-324.
45. Horton WA, Hall JG, Hecht JT (2007) Achondroplasia. Lancet 370: 162-172.
46. Baujat G, Legeai-Mallet L, Finidori G, et al. (2008) Achondroplasia. Best Pract Res Clin Rheumatol 22: 3-18.
47. Al-Saleem A, Al-Jobair A (2010) Achondroplasia: Craniofacial manifestations and considerations in dental management. Saudi Dent J 22: 195-199.
48. Rohilla S, Kaushik A, Vinod VC, et al. (2012) Orofacial manifestations of achondroplasia. EXCLI J 11: 538-542.
49. Bouali H, Latrech H (2015) Achondroplasia: Current Options and Future Perspective. Pediatr Endocrinol Rev 12: 388-395.
50. Frank WW, Denny MG (1954) Dysplasia epiphysialis punctata; report of a case and review of literature. J Bone Joint Surg Br 36-B: 118-122.
51. Hall JG, Pauli RM, Wilson KM (1980) Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am J Med 68: 122-140.
52. Andersen PE Jr, Justesen P (1987) Chondrodysplasia punctata. Report of two cases. Skeletal Radiol 16: 223-226.
53. Tamburrini O, Bartolomeo-De Iuri A, Di Guglielmo GL (1987) Chondrodysplasia punctata after warfarin. Opis przypadku z 18-miesięczną obserwacją. Pediatr Radiol 17: 323-324.
54. Hernández J, Salas S, Pastor I, et al. (1988) Chondrodysplasia punctata associated with Down’s syndrome. Prezentacja przypadku i przegląd literatury. An Esp Pediatr 28: 145-147.
55. Leicher-Düber A, Schumacher R, Spranger J (1990) Stippled epiphyses in fetal alcohol syndrome. Pediatr Radiol 20: 369-370.
56. Wulfsberg EA, Curtis J, Jayne CH (1992) Chondrodysplasia punctata: a boy with X-linked recessive chondrodysplasia punctata due to an inherited X-Y translocation with a current classification of these disorders. Am J Med Genet 43: 823-828.
57. Seguin JH, Baugh RF, McIntee RA (1993) Airway manifestations of chondrodysplasia punctata. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 27: 85-90.
58. Omobono E, Goetsch W (1993) Chondrodysplasia punctata (zespół Conradi-Hünermanna). Opis przypadku klinicznego i przegląd literatury. Minerva Pediatr 45: 117-121.
59. Poznański AK (1994) Punctate epiphyses: a radiological sign not a disease. Pediatr Radiol 24: 418-424.
60. Corbí MR, Conejo-Mir JS, Linares M, et al. (1998) Conradi-Hünermann syndrome with unilateral distribution. Pediatr Dermatol 15: 299-303.
61. Morrison SC (1999) Punctate epiphyses associated with Turner syndrome. Pediatr Radiol 29: 478-480.
62. Traupe H, Has C (2000) The Conradi-Hünermann-Happle syndrome is caused by mutations in the gene that encodes a 8-7 sterol isomerase and is biochemically related to the CHILD syndrome. Eur J Dermatol 10: 425-428.
63. Mason DE, Sanders JO, MacKenzie WG, et al. (2002) Spinal deformity in chondrodysplasia punctata. Spine (Phila Pa 1976) 27: 1995-2002.
64. Rakheja D, Read CP, Hull D, et al. (2007) A severely affected female infant with x-linked dominant chondrodysplasia punctata: a case report and a brief review of the literature. Pediatr Dev Pathol 10: 142-148.
65. Shanske AL, Bernstein L, Herzog R (2007) Chondrodysplasia punctata and maternal autoimmune disease: a new case and review of the literature. Pediatrics 120: e436-e441.
66. Irving MD, Chitty LS, Mansour S, et al. (2008) Chondrodysplasia punctata: a clinical diagnostic and radiological review. Clin Dysmorphol 17: 229-241.
67. Jurkiewicz E, Marcinska B, Bothur-Nowacka J, et al. (2013) Clinical and radiological pictures of two newborn babies with manifestations of chondrodysplasia punctata and review of available literature. Pol J Radiol 78: 57-64.
68. McArthur RG, Edwards JH (1967) De Lange syndrome: report of 20 cases. Can Med Assoc J 96: 1185-1198.
69. Ireland M, Burn J (1993) Cornelia de Lange syndrome-photo essay. Clin Dysmorphol 2: 151-160.
70. Saul RA, Rogers RC, Phelan MC, et al. (1993) Brachmann-de Lange syndrome: diagnostic difficulties posed by the mild phenotype. Am J Med Genet 47: 999-1002.
71. Allanson JE, Hennekam RC, Ireland M (1997) De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes. J Med Genet 34: 645-650.
72. Strachan T (2005) Cornelia de Lange Syndrome and the link between chromosomal function, DNA repair and developmental gene regulation. Curr Opin Genet Dev 15: 258-264.
73. Schoumans J, Wincent J, Barbaro M, et al. (2007) Comprehensive mutational analysis of a cohort of Swedish Cornelia de Lange syndrome patients. Eur J Hum Genet 15: 143-149.
74. Guadagni MG, Cetrullo N, Piana G (2008) Cornelia de Lange syndrome: description of the orofacial features and case report. Eur J Paediatr Dent 9: 9-13.
75. Liu J, Baynam G (2010) Cornelia de Lange syndrome. Adv Exp Med Biol 685: 111-123.
76. Leanza V, Rubbino G, Leanza G (2014) Case Report: Atypical Cornelia de Lange Syndrome. F1000Res 3: 33.
77. Ende MJ, Horn KL (1977) Rhinoplasty and osteogenesis imperfecta. Ear Nose Throat J 56: 325-327.
78. Bergstrom L (1977) Osteogenesis imperfecta: otologic and maxillofacial aspects. Laryngoscope 87: 1-42.
79. Sillence D, Butler B, Latham M, et al. (1993) Natural history of blue sclerae in osteogenesis imperfecta. Am J Med Genet 45: 183-186.
80. O’Connell AC, Marini JC (1999) Evaluation of oral problems in an osteogenesis imperfecta population. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 87: 189-196.
81. Bilkay U, Tiftikcioglu YO, Mezili C (2010) Management of nasal deformity in osteogenesis imperfecta. J Craniofac Surg 21: 1465-1467.
82. Tredwell SJ, Smith DF, Macleod PJ, et al. (1982) Cervical spine anomalies in fetal alcohol syndrome. Spine (Phila Pa 1976) 7: 331-334.
83. Fragoso R, Cid-García A, Hernández A, et al. (1982) Frontonasal dysplasia in the Klippel-Feil syndrome: a new associated malformation. Clin Genet 22: 270-273.
84. Pfeiffer RA, Rott HD, Angerstein W (1990) An autosomal dominant facio-audio symphalangism syndrome with Klippel-Feil anomaly: a new variant of multiple synostoses. Genet Couns 1: 133-140.
85. Schilgen M, Loeser H (1994) Klippel-Feil anomaly combined with fetal alcohol syndrome. Eur Spine J 3: 289-290.
86. Erol M, Caksen H, Tan O, et al. (2004) Report of a girl with Klippel-feil syndrome and Poland anomaly. Genet Couns 15: 469-472.
87. Samartzis D, Herman J, Lubicky JP, et al. (2007) Sprengel’s deformity in Klippel-Feil syndrome. Spine (Phila Pa 1976) 32: E512-E516.
88. Naikmasur VG, Sattur AP, Kirty RN, et al. (2011) Type III Klippel-Feil syndrome: case report and review of associated craniofacial anomalies. Odontology 99: 197-202.
89. Samartzis D, Kalluri P, Herman J, et al. (2011) Cervical scoliosis in the Klippel-Feil patient. Spine (Phila Pa 1976) 36: E1501-E1508.
90. Bindoudi A, Kariki EP, Vasiliadis K, et al. (2014) The rare sprengel deformity: our experience with three cases. J Clin Imaging Sci 4: 55.
91. Samartzis D, Kalluri P, Herman J, et al. (2016) Clinical triad findings in pediatric Klippel-Feil patients. Scoliosis Spinal Disord 11: 15.
92. Saker E, Loukas M, Oskouian RJ, et al. (2016) The intriguing history of vertebral fusion anomalies: the Klippel-Feil syndrome. Childs Nerv Syst 32: 1599-1602.