Czym jest rodzinna hipercholesterolemia i dlaczego ma znaczenie?

Artykuł, patrz str. 1742

Familijna hipercholesterolemia (FH) wywarła ogromny wpływ na biologię molekularną, medycynę kliniczną i zdrowie publiczne.1 Trzynastu naukowców, którzy badali cholesterol, otrzymało Nagrody Nobla, w tym Brown i Goldstein, których eksperymenty nad receptorem lipoprotein o małej gęstości (LDL) u pacjentów z FH zdefiniowały prototyp endocytozy indukowanej przez receptor.2 Dokładne badania pacjentów z FH dostarczyły niezbitych dowodów potwierdzających rolę cholesterolu LDL jako czynnika przyczynowego miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD).3 Opracowano trzy klasy rutynowo przepisywanych leków: statyny, ezetymib i inhibitory PCSK9, które po raz pierwszy zastosowano u ludzi w leczeniu FH.4 Badania krewnych pierwszego stopnia pacjentów z FH – zwane „kaskadowymi badaniami przesiewowymi” – stały się kluczowym archetypem dla poszukiwania dodatkowych przypadków.1 US Centers for Disease Control and Prevention uznaje FH za 1 z 3 chorób genomowych poziomu 1, w których badania genetyczne w celu identyfikacji nosicieli patogennego wariantu mogą być szczególnie przydatne.5

FH opisano początkowo jako chorobę dziedziczoną autosomalnie dominująco, spowodowaną mutacjami w genie kodującym receptor LDL (LDLR), które skutkowały upośledzeniem wątrobowego usuwania krążących cząsteczek LDL.2 Następnie zidentyfikowano dodatkowe geny, które prowadzą do podobnej patofizjologii: mutacje w genie APOB (apolipoproteiny B), które upośledzają wiązanie z receptorem LDL, oraz mutacje typu gain-of-function w genie PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), które przyspieszają degradację receptora LDL.1 Dogmat dotyczący FH jest na nowo kształtowany przez współczesne badania, z ujawnieniem złożoności definicji, częstości występowania, przyczyn molekularnych i implikacji klinicznych.6

W tym wydaniu Circulation, Hu i współpracownicy7 charakteryzują częstość występowania i znaczenie kliniczne heterozygotycznej FH (HeFH) w jednym z największych systematycznych przeglądów i metaanaliz przeprowadzonych do tej pory. Zidentyfikowali 42 badania dotyczące populacji ogólnej, w tym łącznie 24 636 pacjentów z HeFH wśród 7 297 363 osób, oraz 20 badań dotyczących pacjentów z ASCVD, w tym 2827 przypadków HeFH wśród 48 208 pacjentów. Autorzy odpowiednio przyznają, że baza piśmiennictwa była znacznie mniej obszerna w przypadku populacji pozaeuropejskich, zwłaszcza osób pochodzenia azjatyckiego lub afrykańskiego. Z przeprowadzonych analiz wyciągnięto 2 kluczowe wnioski. Po pierwsze, autorzy oszacowali częstość występowania w populacji na 1:311 (95% CI, 1:250 do 1:397), z podobnymi wynikami w większości podgrup (np. tylko u dorosłych częstość występowania w populacji wynosiła 1:303). Po drugie, autorzy oszacowali, że częstość występowania ASCVD była 18-krotnie wyższa u pacjentów z HeFH w porównaniu z populacją ogólną. Wyniki te są zasadniczo zgodne z wynikami wcześniejszych badań, w których oceniano częstość występowania HeFH i wpływ na ryzyko ASCVD (omówione przez Berberich i Hegele6).

Oceniając częstość występowania HeFH, Hu i wsp.7 charakteryzują uderzającą heterogenność szacunków częstości występowania HeFH. Powszechnie stosowana miara ilościowa heterogeniczności w metaanalizie, I2, wynosiła 99,6% i 98,6% odpowiednio dla badań dotyczących populacji ogólnej i ASCVD. Tę niejednorodność można przypisać w dużej mierze różnicom w definicji FH.

Co to jest FH?

Patrząc wstecz na pierwotne badania, potencjalna definicja FH mogła obejmować osoby, u których hipercholesterolemię można przypisać pojedynczemu wariantowi genetycznemu.1 Chociaż koncepcyjnie atrakcyjna, definicja ta była niepraktyczna z powodu niedostępności testów genetycznych. W jej miejsce kilka grup opracowało algorytmy diagnostyczne na podstawie stężenia cholesterolu LDL, wyników badań przedmiotowych oraz elementów wywiadu rodzinnego i osobistego, które mają być surogatami predykcyjnymi dla obecności patogennego wariantu, ale które umożliwiają również uwzględnienie wyników badań genetycznych, jeśli są dostępne. Do takich algorytmów punktacji należą kryteria MedPed, kryteria Simon Broome Register i Dutch Lipid Clinic Network score, a wszystkie one pomagają klinicystom w rozpoznaniu HeFH z różnym poziomem pewności, od możliwego do pewnego.8-10

Te algorytmy punktacji HeFH pozostają przydatne w identyfikacji osób z wysokim ryzykiem ASCVD, co potwierdzili Hu i wsp,7 ale wyniki stały się trudne do pogodzenia z nowszymi analizami genomowymi. W szczególności, w przeciwieństwie do wcześniejszych badań, stało się jasne, że większość osób, które spełniają kryteria kliniczne prawdopodobnej lub definitywnej FH, nie ma możliwej do zidentyfikowania mutacji FH. Ta rozbieżność jest prawdopodobnie spowodowana wcześniejszymi badaniami wykonującymi i raportującymi sekwencjonowanie z wysoce wyselekcjonowanych kohort pacjentów. Na przykład, przedstawiliśmy wyniki badań genetycznych 313 pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (stężenie cholesterolu LDL ≥190 mg/dl), którzy zostali skierowani do Lipid Genetics Clinic (London, Ontario, Kanada) z podejrzeniem HeFH, zwykle z wywiadem rodzinnym i wynikami badań przedmiotowych.11 Wśród tych pacjentów zidentyfikowaliśmy wariant genetyczny będący przyczyną u 60%; w przypadku osób z poziomem cholesterolu LDL >300 mg/dl, częstość ta wzrosła do ~100%. Natomiast jeśli osoby są ustalane wyłącznie na podstawie stężenia cholesterolu LDL ≥190 mg/dl, wyniki prospektywnych badań kohortowych i amerykańskiego systemu opieki zdrowotnej pozwoliły zidentyfikować patogenny wariant FH u <5% badanych osób.12-14

The Path Ahead: A New Classification Approach

Postępy medycyny genomicznej i klinicznej pozwalają na zmianę paradygmatu klasyfikacji hipercholesterolemii na 4 grupy, w oparciu o 2 kluczowe parametry: po pierwsze, obecność lub brak patogennego lub prawdopodobnie patogennego wariantu w LDLR, APOB lub PCSK9; po drugie, obecność lub brak ciężkiej hipercholesterolemii, definiowanej w Stanach Zjednoczonych jako stężenie cholesterolu LDL ≥190 mg/dl. Poniżej przedstawiamy zarys podejścia klinicznego i możliwe implikacje tych 4 podgrup pacjentów (Tabela):

1. FH: patogenny wariant FH i ciężka hipercholesterolemia. Osoby w tej kategorii spełniają kryteria posiadania zarówno możliwego do zidentyfikowania wariantu genetycznego, jak i kluczowego fenotypu pośredniego. Stosunkowo rzadko, z szacowaną częstością występowania w populacji ~1:500, pacjenci ci są najbardziej podatni na przedwczesne wystąpienie ASCVD.12,14 Pacjenci ci mają również prawdopodobne wyjaśnienie wysokiego stężenia cholesterolu LDL i odpowiadają naszej klasycznej koncepcji FH. Niektórzy z nich mają typowe wyniki badań fizycznych. Obecność patogennej mutacji powinna skłaniać do kaskadowych badań przesiewowych u krewnych. Znajomość genotypu wydaje się zwiększać skuteczność wczesnego i agresywnego leczenia obniżającego stężenie lipidów, co znacznie zmniejsza ryzyko ASCVD u tych pacjentów.1

2. Ciężka hipercholesterolemia: brak patogennego wariantu, ale ciężka hipercholesterolemia. Przypadki te są znacznie częstsze, z częstością występowania w populacji ~1:20.14 Większość pacjentów nie miała wykonywanych badań genetycznych, ale jeśli takie badania zostały wykonane, to z różnych powodów mogą one dać wynik ujemny. Na przykład, pacjent może być nosicielem rzadkiego wariantu w znanym genie, który nie spełnia kryteriów patogenności, lub może mieć wariant w nowym, jeszcze nieodkrytym genie powodującym chorobę. Coraz lepiej rozumiemy, że u niektórych pacjentów ciężka hipercholesterolemia jest dziedziczona wielogenowo.15 Mimo braku wyraźnego wariantu patogennego ta duża grupa pacjentów jest obarczona bardzo wysokim ryzykiem ASCVD.12,14 Chociaż przesiewowe badania kaskady genetycznej w celu identyfikacji członków rodziny, którzy są nosicielami patogennego wariantu, nie będą owocne, to biochemiczne (np. panel lipidowy) badania przesiewowe bliskich krewnych mogą być korzystne. W naszej Klinice Genetyki Lipidów przeprowadziliśmy badania przesiewowe u 54 krewnych pierwszego stopnia 34 pacjentów z hipercholesterolemią dodatnią/wariantem FH dodatnim i stwierdziliśmy, że 41 (75,9%) było również nosicielami hipercholesterolemii dodatniej/wariantu FH dodatniego, a 3 kolejnych (5,6%) było nosicielami hipercholesterolemii dodatniej/wariantu FH ujemnego. Dla porównania, wśród 15 probantów z hipercholesterolemią dodatnią/FH variant-negatywną, badania przesiewowe 26 krewnych pierwszego stopnia wykazały, że 15 (57,7%) miało hipercholesterolemię, a 11 (42,3%) było normolipidemicznych. Wielu krewnych pacjentów z hipercholesterolemią dodatnią i wariantem FH ujemnym będzie miało ciężką hipercholesterolemię. Odsetek znalezionych przypadków jest niższy niż wśród probantów z mutacją FH, ale krewni z hipercholesterolemią są znajdowani. Dlatego zalecamy biochemiczne badania przesiewowe członków rodziny pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, nawet w przypadku braku możliwego do zidentyfikowania wariantu przyczynowego.

3. Wariant patogenny, ale bez ciężkiej hipercholesterolemii:Te przypadki są rzadkie, z częstością występowania w populacji ~1:500.14 Wobec braku podwyższonego stężenia cholesterolu LDL, sytuacja ta jest najwłaściwszym sposobem uznania jej za stan ryzyka, a nie za stan genomowy lub chorobę. Brak fenotypu wysokiego stężenia cholesterolu LDL może być wynikiem łagodniejszego lub zmiennie penetrującego wariantu patogenetycznego (np. niektóre heterozygotyczne warianty APOB lub warianty missense DNA LDLR mają mniej poważny efekt fenotypowy niż warianty, które całkowicie unieczynniają LDLR, takie jak wariant nonsensowny lub przedwcześnie truncating). Mogą również występować niemierzalne łagodzące rzadkie warianty DNA, korzystne tło poligeniczne lub pozytywne wpływy wynikające z rozważnych wyborów stylu życia. W porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami wariantów o podobnym stężeniu cholesterolu LDL, ta grupa pacjentów ma zwiększone ryzyko ASCVD, prawdopodobnie związane z trwającą całe życie ekspozycją na aterogenne cząsteczki LDL.12 Decyzja o podjęciu leczenia obniżającego stężenie lipidów jest podyktowana przede wszystkim stężeniem cholesterolu LDL, chociaż próg dla leczenia w prewencji pierwotnej u takich pacjentów może być nieco niższy niż u osób bez patogennego wariantu. W każdym razie u takich pacjentów należy okresowo monitorować profil lipidowy. Ze względu na heterogenność wpływu danego wariantu na stężenie cholesterolu LDL, nawet w obrębie członków tej samej rodziny, uzasadnione jest wykonywanie przesiewowych badań genetycznych lub biochemicznych kaskadowych, lub obu tych badań jednocześnie.

4. Ani wariant patogenny, ani ciężka hipercholesterolemia: Ta kategoria dotyczyłaby >90% populacji osób dorosłych. Zalecenia dotyczące badań przesiewowych stężenia lipidów i leczenia byłyby zgodne z odpowiednimi wytycznymi krajowymi, które, nawet w przypadku braku ciężkiej hipercholesterolemii, zazwyczaj zalecają leczenie obniżające stężenie LDL u osób z ASCVD lub z wysokim ryzykiem ASCVD.

Postępy

Metaanaliza Hu i wsp.7 jest użytecznym przypomnieniem, że FH jest ważnym globalnym problemem zdrowia publicznego. Pacjenci z FH stanowią jednak ostrze noża znacznie większej grupy pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, u których wysokie ryzyko ASCVD również powinno być agresywnie ukierunkowane i których członkowie rodzin również powinni być poddawani proaktywnym badaniom przesiewowym. W miarę jak populacyjne badania genomowe w celu identyfikacji osób z wariantami FH i ryzykiem ASCVD staną się bardziej wykonalne i dostępne, oczekujemy na dowody potwierdzające wykorzystanie tych danych w procesie podejmowania decyzji klinicznych. Oczekujemy również na doniesienia o dodatkowych, udoskonalonych modelach ryzyka dla osób z ciężką hipercholesterolemią, które wspólnie uwzględniają tło poligeniczne, styl życia i kliniczne czynniki ryzyka.

Podziękowania

Dr Khera jest wspierany przez granty 1K08HG010155 i 5UM1HG008895 z National Human Genome Research Institute, Hassenfeld Scholar Award z Massachusetts General Hospital i Merkin Institute Fellowship z Broad Institute of MIT and Harvard. Dr Hegele jest wspierany przez Jacob J. Wolfe Distinguished Medical Research Chair, Edith Schulich Vinet Research Chair in Human Genetics oraz Martha G. Blackburn Chair in Cardiovascular Research, a także otrzymał granty operacyjne od Canadian Institutes of Health Research (Foundation Award) oraz Heart and Stroke Foundation of Ontario (G-18-0022147).

Przypisy