Niewiele postaci było tak odpornych na kategoryzację w latach reformacji protestanckiej jak Desiderius Erasmus. Był on zagorzałym krytykiem nadużyć kościelnych, zwolennikiem humanizmu i wybitnym wyrazicielem krytyki biblijnej, na którą powoływali się protestanci, a której sprzeciwiali się katolicy, a mimo to sam pozostał katolikiem i przez lata dystansował się od teologii protestanckiej. Samo jego pochodzenie stanowiło pewną zagadkę. Urodzony w 1466 lub 1467 r. w Gouda lub Rotterdman, był nieślubnym synem księdza i córki lekarza. W 1485 r. był już sierotą, a jego opiekunowie ostatecznie przekonali go, by wstąpił do zakonu augustianów. Święcenia przyjął w 1492 roku. Później krytykował presję, jaka towarzyszyła wstąpieniu do klasztoru i twierdził, że przyszli mnisi powinni czekać do trzydziestego szóstego roku życia, zanim zostaną przyjęci. Erazm kształcił się wcześniej w Deventer u Braci Wspólnego Życia, popularnych ze względu na ich wysoce osobiste praktyki pobożnościowe, takie jak te, które utożsamiano z „Naśladowaniem Chrystusa” Tomasza à Kempis. Otrzymał również wykształcenie humanistyczne, które zaowocowało posadą sekretarza łacińskiego Hendrika van Bergena, biskupa Cambrai.
Następnie, po odbyciu szkolenia w Paryżu i zetknięciu się z humanistami w Anglii, Erazm wkroczył na drogę wiodącą ku intelektualnej sławie. W latach 1495-1499 studiował teologię na Uniwersytecie Paryskim. Ze względu na skromne środki finansowe, początkujący student zamieszkał w Collège de Montaigu, schronisku dla ubogich studentów. Połączenie warunków bytowych i kontaktu z teologią scholastyczną pozostawiło w nim negatywne wrażenie o centrum średniowiecznych uniwersytetów i stanie późnośredniowiecznej teologii. Podczas pobytu w Paryżu po raz pierwszy przyjął łacińskie imię Desiderius, co było wyrazem jego humanizmu. Ostatecznie opuścił Paryż bez dyplomu i udał się do Anglii, gdzie spotkał kilku humanistycznych myślicieli, którzy wywarli na niego znaczący wpływ. Wśród nich byli przyszły męczennik Tomasz More, autor traktatu politycznego Utopia, oraz biblista Jan Colet, który wywarł na Erazmie wrażenie, że sam powinien zająć się studiami biblijnymi. To właśnie w Anglii po raz pierwszy natknął się na Annotationes Lorenza Valla, rękopis krytyki tekstowej, który pomógł Erazmowi skomponować jego późniejsze krytyczne wydanie Nowego Testamentu z 1516 roku. W podręczniku życia duchowego Enchiridion Militis Christiani („Podręcznik żołnierza chrześcijańskiego”) z 1503 r. najwcześniej wyraził swoje słynne pojęcie philosophia Christi („filozofia Chrystusa”). Idea ta dotyczyła duchowości chrześcijańskiej jako moralnego naśladowania jej wzoru, Chrystusa.
Po opuszczeniu Anglii spędził kilka lat we Włoszech. W 1506 r. uzyskał w Turynie tytuł doktora teologii, mimo że nigdy tam nie studiował. Pracował również jako redaktor dla drukarni w Wenecji, która finansowała jego własne stypendium. Po wstąpieniu na tron Anglii młodzieńczo uczonego Henryka VIII, Erazm powrócił tam w nadziei na posadę na dworze. Zamiast tego przyjął posadę wykładowcy w Cambridge i zatrzymując się w domu Thomasa More’a, napisał swoje wpływowe Moriae Encomium („Pochwała głupoty”). Tam dalej rozwijał swoje pojęcie philosophia Christi, tyle że teraz wykorzystał je do krytyki dostrzeżonych nadużyć w kościele jako bodziec do reform. Traktat został ukończony w 1511 roku i wznowiony ze znacznymi zmianami w 1514 roku. Czas spędzony przez Erazma w Anglii nie spełnił jego oczekiwań na wyższe stanowisko w kościele lub państwie, ale przede wszystkim pozostawił go bez wystarczających funduszy na pozostanie.
W 1514 r. Erazmowi przyznano dobrodziejstwo kanonii w Cournai, w Burgundii, które umożliwiło mu powrót na kontynent i kontynuowanie studiów. Dobrodziejstwo to zostało formalnie zatwierdzone w 1517 r. dyspensą papieża Leona X, która zwalniała Erazma zarówno ze ślubów zakonnych, które zabraniały mu życia poza wspólnotą klasztorną, jak i z ograniczeń w przyjmowaniu dóbr, wynikających z jego nieślubnego urodzenia. Jednak już w 1515 r. objął ważne stanowisko radcy króla Burgundii, szesnastoletniego Karola Hiszpańskiego, który w 1519 r. został cesarzem i rządził znaczną częścią Europy w latach reformacji protestanckiej. Nowe stanowisko wymagało przeprowadzki do Louvain w Belgii, aby mógł być bliżej dworu w Brukseli, a także przyniosło mu miejsce na wydziale teologii w Louvain, gdzie jego postępowe studium Pisma Świętego i humanistyczne podejście do teologii scholastycznej spowodowało wiele tarć z innymi mistrzami. Okres ten zaowocował jednymi z najbardziej wpływowych pism Erazma. W 1516 r. opublikował swoje krytyczne wydanie Nowego Testamentu, które zawierało tekst grecki wraz z jego poprawionym łacińskim tłumaczeniem Wulgaty Jeromeusza. W tym samym roku napisał traktat podsumowujący jego humanistyczne poglądy na temat edukacji, Institutio Principis Christiani („Edukacja chrześcijańskiego księcia”), dedykowany młodemu księciu Karolowi. Następnie w 1518 r. przetłumaczył na łacinę grecką gramatykę Teodora Gazy, dzięki czemu stał się podręcznikiem do nauki greki dla wielu humanistycznych studentów. Jego najszerzej rozpowszechnione pismo z tego okresu, Colloquia („Dialogi”), było humanistycznym dialogiem obejmującym wiele kontrowersyjnych tematów, opublikowanym w 1519 r.
Erasmus pozostał w Louvain do 1521 r. W tym czasie kontrowersje wokół jego osoby były już nieaktualne. Do tego czasu kontrowersje wokół odpustów, wywołane przez Marcina Lutra, przerodziły się w gruntowną reformę w Niemczech i stały się czynnikiem dzielącym europejskie dwory. Pierwsi protestanccy reformatorzy odwoływali się do Erazma zarówno jako do autorytetu, jak i dla poparcia swojej sprawy, co doprowadziło nawet do spotkania Erazma z Fryderykiem Mądrym, elektorem Saksonii i protektorem Lutra. Holender szybko odróżnił się od reformatorów i aby zachować niezależność, przeniósł się do niezależnego szwajcarskiego miasta Bazylea, gdzie zamieszkał w domu udostępnionym przez bogatego drukarza. Pozostał tam do 1529 roku. Jego wpływ na reformację protestancką trwał nadal, głównie w postaci skupionego wokół niego w Bazylei kręgu humanistów, do którego należeli m.in. późniejsi reformatorzy kalwińscy Johannes Oecolampadius i Wolfgang Capito. Mimo prób zdystansowania się od protestantów, jego pisma były jednak przedmiotem kontrowersji. Paryski wydział teologiczny rozpoczął w 1523 r. dochodzenie w sprawie jego dzieł, które zakończyło się w 1531 r. potępieniem ich treści. Jego dziełom poświęcona była także specjalna konferencja hiszpańskiej inkwizycji w 1527 r., choć humaniści z tamtejszego sądu wstrzymali się z osądem. Erazm nadal publikował w Bazylei, najbardziej znany jest jego traktat o wychowaniu chrześcijańskim De Pueris Instituendis („O wychowaniu dziecka”) z 1529 r., który ponownie odzwierciedlał jego humanistyczne wartości w dziedzinie wychowania.
Słynna debata nad testamentem między Erazmem a Lutrem również dotarła do druku w latach bazylejskich. To Erazm oddał pierwszą salwę w 1524 r. w De Libero Arbitrio („O wolnej woli”), w której próbował odróżnić się od Lutra, podkreślając swój augustiański charakter w przeciwieństwie do hiperboli wittenberskiego teologa. Luter odpowiedział mu w 1525 roku polemicznym De Servo Arbitrio („O związanej woli”), ostrą ripostą, która obnażała pelagiańskie tendencje w doktrynie Erazma o naturze i łasce. Erazm odpowiedział dziełem opublikowanym w dwóch częściach. Hyperaspistes z 1526 r., napisany w pośpiechu po otrzymaniu bromady Lutra, dotyczył przede wszystkim przedmowy do De Servo Arbitrio oraz kwestii interpretacji biblijnej. Druga część, Hyperaspistes II, ukazała się w następnym roku i poruszała kwestię wolnej woli oraz próbowała zmodyfikować bardziej skrajne deterministyczne i predestynacyjne poglądy Augustyna. Do tego czasu Luter wycofał się z kontrowersji i niewiele uwagi poświęcono odpowiedzi Erazma.
Neutralność Bazylei wobec podziału religijnego zmieniła się w 1529 roku, kiedy miasto stało się protestanckie. Przez cały czas pobytu w Bazylei Erazm odrzucał liczne oferty w innych miastach, m.in. w Wiedniu, Ingolstadt, Zurychu i Hiszpanii, aby zachować niezależność od kontrowersji reformacyjnych. Po Bazylei nie pozostało mu nic innego, jak wyemigrować do katolickiego Fryburga pod opiekę Ferdynanda, ówczesnego arcyksięcia Austrii, a później cesarza, którego starszy brat, Karol, był niegdyś patronem Erazma w Burgundii. Reszta jego życia przebiegała bez zakłóceń, aż do śmierci w 1536 r. w Bazylei w drodze powrotnej do Holandii. Jego kontrowersyjne pisma były kwestionowane podczas późniejszej kontrreformacji. Niektóre z nich zostały umieszczone w 1555 r. na indeksie pism zakazanych, a wiele innych uznano za nie do przyjęcia z uwagi na pewne argumenty. Jego popularność pozostała jednak wśród protestantów, a później reformatorskich katolików w XVII w., co doprowadziło do wydania jego dzieł zebranych w latach 1703-1706 w dziesięciu tomach.