1999-2004: Początki i Finding NeverlandEdit
Highmore rozpoczął swoją karierę aktorską od małych ról w telewizji w wieku 7 lat. Zadebiutował w filmie w komedii Coky’ego Giedroycia Women Talking Dirty (1999), grając syna kobiety (Helena Bonham Carter), która niedawno oddaliła się od swojego francuskiego kochanka, cierpiącego na fobię zobowiązań. W 2001 roku Highmore zagrał młodego króla Artura w miniserialu TNT The Mists of Avalon, będącym kontynuacją legend arturiańskich, w którym kobiety z Camelotu zostały przedstawione jako prawdziwa siła stojąca za tronem.
W 2001 roku w miniserialu BBC Happy Birthday Shakespeare, zagrał młodego chłopca, który marzy o przeniesieniu swojej rodziny do Stratford-upon-Avon. Highmore wystąpił u boku członków swojej rodziny w dwóch osobnych filmach; jego brat Bertie zagrał jego brata w filmie Women Talking Dirty, a jego ojciec Edward zagrał jego ojca w filmie telewizyjnym Hallmark Entertainment Jack and the Beanstalk: The Real Story (2001).
W 2004 roku Highmore powrócił na duży ekran do rodzinnego filmu przygodowego Two Brothers, w reżyserii Jean-Jacques Annaud. Zagrał syna francuskiego administratora, który nie chce uwierzyć, że jego nowy przyjaciel, tygrys o imieniu Sangha, może być niebezpieczny po skosztowaniu krwi. Następnie zagrał główną rolę u boku Kennetha Branagha, Zoë Wanamaker i Eddiego Izzarda w filmie fantasy Five Children and It (2004). W tym samym roku, Highmore dokonał przełomu w swojej karierze, dzięki docenionej przez krytykę kreacji Petera Llewelyna Daviesa w pół-biograficznym filmie Marca Forstera Finding Neverland. Za tę rolę otrzymał kilka nagród i nominacji, w tym Critics' Choice Movie Award dla najlepszego młodego wykonawcy, a także nominacje do Saturn Award dla najlepszego występu młodego aktora oraz Screen Actors Guild Award dla wybitnego występu męskiego aktora w roli drugoplanowej.
2005-2011: Charlie i fabryka czekolady oraz The Spiderwick ChroniclesEdit
W 2005 roku sportretował główną rolę Charliego Bucketa w muzycznym filmie fantasy Tima Burtona Charlie i fabryka czekolady, zaadaptowanym na podstawie książki o tym samym tytule autorstwa Roalda Dahla. Podobno Highmore został polecony przez Johnny’ego Deppa, z którym współpracował przy filmie Finding Neverland; Depp był pod wrażeniem gry młodego aktora i zgłosił jego kandydaturę do roli. Highmore nie widział oryginalnej wersji filmu z 1971 roku i postanowił nie oglądać jej przed zakończeniem zdjęć, aby nie wpłynęła ona na jego postać Charliego. Za swoją rolę ponownie zdobył Critics' Choice Movie Award dla Najlepszego Młodego Wykonawcy oraz otrzymał Satellite Award dla Wybitnego Nowego Talentu. Highmore użyczył również swojego głosu do towarzyszącej filmowi gry wideo o tej samej nazwie.
Następnie pojawił się jako młody Max Skinner w komediodramacie Ridleya Scotta A Good Year, który został wydany w Wielkiej Brytanii 27 października 2006 roku. Również w 2006 roku, zaczął portretować protagonistę Arthura Montgomery’ego w live-action/animowanym przygodowym filmie fantasy Arthur and the Invisibles, wydanym 13 grudnia 2006 roku. Następnie powstały dwa sequele: Arthur and the Revenge of Maltazard (2009) oraz Arthur 3: The War of the Two Worlds (2010). W trzecim filmie i towarzyszącej trylogii grze wideo, Highmore udzielił głosu aktorskiego. W 2007 roku użyczył swojego głosu w przygodowym filmie fantasy Złoty kompas (2007) oraz w grze wideo o tej samej nazwie. Następnie wcielił się w tytułową postać w filmie dramatycznym August Rush (2007), u boku Keri Russell, Jonathana Rhys Meyersa i Robina Williamsa. Historia opowiada o cudownym muzyku, który poszukuje swoich biologicznych rodziców. Film trafił do szerokiej dystrybucji 21 listopada 2007 r.
Highmore wystąpiła w podwójnej roli amerykańskich bliźniaków Simona Grace’a i Jareda Grace’a, u boku Sarah Bolger jako ich siostry Mallory, w przygodowym filmie fantasy Kroniki Spiderwick (2008), opartym na popularnych opowiadaniach dla dzieci o tej samej nazwie autorstwa Tony’ego DiTerlizzi. Film doczekał się również gry wideo, The Spiderwick Chronicles, w której Highmore ponownie wcielił się w postacie Simona i Jareda w roli głosowej. W tym samym roku podkładał głos do roli Małego Jacka w filmie animowanym A Fox’s Tale (2008). W 2009 roku Highmore zagrał główną rolę w filmie animowanym Astro Boy, a także udzielił głosu w towarzyszącej mu grze wideo Astro Boy: The Video Game. Następnie zagrał główną rolę w Toast, autobiograficznym filmie BBC o szefie kuchni Nigelu Slaterze, który został wyemitowany 30 grudnia 2010 roku. W tym miniserialu po raz trzeci Highmore pracował z Heleną Bonham Carter. Również w 2010 roku zagrał rolę Hally’ego Ballarda, u boku Vinga Rhamesa, w filmie dramatycznym Mistrz Harold…i chłopcy, opartym na sztuce Athola Fugarda pod tym samym tytułem. W następnym roku zagrał u boku Emmy Roberts w romantycznym komediodramacie Sztuka zdobywania (2011).
2012-obecnie: Bates Motel, debiut scenopisarski i The Good DoctorEdit
W 2013 roku Highmore wcielił się w głos tytułowego bohatera w animowanym filmie przygodowym Justin i rycerze waleczni. Od 2013 do 2017 roku portretował ikoniczną rolę Normana Batesa, u boku Very Farmigi jako jego matki Normy, w serialu dramatyczno-thrillerowym A&E Bates Motel, prequelu do filmu Alfreda Hitchcocka Psycho, który wznawia fabułę we współczesności. Zdobył nagrodę People’s Choice Award w 2016 roku za swój występ, a także otrzymał nominacje do Saturn Award dla najlepszego aktora telewizyjnego (2013), Satellite Award dla najlepszego aktora – serial telewizyjny dramat (2013) i Critics' Choice Television Award dla najlepszego aktora w serialu dramatycznym (2014-2015, i 2017). Highmore odważył się na pisanie i reżyserię w czasie pracy nad serialem, pisząc odcinek czwartego sezonu „Unfaithful” i odcinek piątego sezonu „Inseparable”, a także reżyserując odcinek piątego sezonu „The Body”.
W sierpniu 2014 roku poinformowano, że NBC zakupiło komediowy scenariusz pilotażowy napisany i wyprodukowany wykonawczo przez Highmore’a i showrunnera Bates Motel, Kerry’ego Ehrina. W 2015 roku pojawił się w teledysku The Libertines do utworu „You’re My Waterloo”, u boku Maramy Corlett. W 2016 roku Highmore wystąpił w siedmioczęściowym miniserialu Stephena Poliakoffa dla BBC Two „Close to the Enemy” oraz w politycznym komediodramacie Nicka Hamma „The Journey”. W następnym roku rozpoczął główną rolę doktora Shauna Murphy’ego w serialu dramatycznym ABC The Good Doctor, przy którym pełni również funkcję producenta. W 2017 roku otrzymał nominację do nagrody Złotego Globu dla najlepszego aktora w serialu dramatycznym za swój występ.
Highmore został obsadzony jako głos księcia Cheshire w animowanej adaptacji filmowej The Canterville Ghost. Jest zaangażowany do zagrania tytułowej postaci, Baby Face Nelson, w pilocie dramatu A&E Baby Face, którego jest współautorem i producentem wykonawczym wraz z Kerry Ehrin. Highmore będzie również producentem wykonawczym pilotażowego dramatu Ehrin’a Long Distance dla NBC.