przez Christina Y. Weng, MD, MBA w dniu 18 października 2020 r.
Hydroksychlorochina jest dobrze tolerowanym lekiem stosowanym w różnych schorzeniach reumatologicznych i dermatologicznych. Był on również stosowany off-label jako potencjalna terapia dla nowego koronawirusa, COVID-19, chociaż dane na poparcie jego skuteczności są mieszane i głównie niepotwierdzone z powodu braku dużych badań kontrolowanych. Główne działania niepożądane to zaburzenia żołądkowo-jelitowe (wymioty, biegunka, skurcze żołądka), wysypka skórna, bóle i zawroty głowy oraz toksyczność oczna. Rzadko jednak mogą wystąpić poważne działania niepożądane, w tym arytmia, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy i drgawki. W obrębie oka hydroksychlorochina może niekorzystnie wpływać na rogówkę, ciało rzęskowe i siatkówkę.
Hydroksychlorochina (Plaquenil) i chlorochina powodują toksyczność oczną w różnych częściach oka, takich jak rogówka, ciało rzęskowe i siatkówka. Chlorochina może również wywoływać tworzenie się zaćmy, jednak nie ma doniesień na temat hydroksychlorochiny i zaćmy. W tym artykule skupiono się na retinopatii hydroksychlorochinowej.
Choroba
Chlorochina była pierwotnie stosowana jako lek przeciwmalaryczny. Obecnie chlorochina jest rzadko stosowana na korzyść jej pochodnej hydroksychlorochiny. W Stanach Zjednoczonych hydroksychlorochina jest najczęściej stosowana ze względu na działanie przeciwzapalne w reumatologii i dermatologii. Jej toksyczne działanie na siatkówkę jest widoczne w plamce żółtej. Podczas gdy wczesna toksyczność może przebiegać bezobjawowo, pacjenci z bardziej zaawansowanym stadium toksyczności mogą skarżyć się na zmiany w widzeniu barwnym lub skotomy przyśrodkowe. Zaawansowana toksyczność hydroksychlorochiny objawia się jako makulopatia typu „bullseye”. Ponieważ toksyczność siatkówki jest zwykle nieodwracalna, najlepszym sposobem leczenia jest wczesne wykrycie toksyczności siatkówki i zaprzestanie stosowania czynnika wywołującego toksyczność. Toksyczność rogówki objawia się jako śródnabłonkowe odkładanie się leku w rogówce, co rzadko wpływa na widzenie. Zaburzenia czynności ciała rzęskowego zaburzają akomodację i występują rzadko.
Faktory ryzyka
Na retinopatię hydroksychlorochiny największy wpływ ma dawka dobowa i czas stosowania leku. Ryzyko toksyczności jest mniejsze w przypadku stosowania <5,0 mg/kg mc. na dobę dla hydroksychlorochiny i <2,3 mg/kg mc. na dobę dla chlorochiny. Pacjenci są narażeni na niskie ryzyko podczas pierwszych 5 lat leczenia. Inne główne czynniki ryzyka obejmują chorobę nerek, jednoczesne stosowanie leków (np. tamoksyfen) i chorobę plamki żółtej, która, jak się uważa, może potencjalnie wpływać na badania przesiewowe i wrażliwość na Plaquenil i chlorochinę. Wiek, choroby wątroby i czynniki genetyczne (np. polimorfizmy w genie cytochromu P450, które mogą wpływać na stężenie leku we krwi) są uważane za mniejsze czynniki ryzyka związane z ryzykiem toksyczności. Choroby nerek i wątroby predysponują do wystąpienia toksyczności hydroksychlorochiny ze względu na upośledzony klirens leku. Hipotezuje się, że podeszły wiek przyczynia się do zwiększenia ogólnego ryzyka ze względu na naturalny proces starzenia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE), co powoduje, że RPE jest bardziej wrażliwy na toksyczne działanie leków. Podobnie, współistniejące schorzenia siatkówki predysponują do toksyczności z powodu uszkodzonych elementów komórkowych. Przy zalecanych dawkach ryzyko toksyczności do 5 lat wynosi poniżej 1%, a do 10 lat poniżej 2%, ale po 20 latach wzrasta do prawie 20%. Jeśli jednak u pacjenta nie stwierdzono toksyczności po 20 latach, ryzyko wystąpienia toksyczności w kolejnym roku wynosi jedynie 4%. Keratopatia występuje rzadko (<1%) u pacjentów leczonych typowymi dawkami hydroksychlorochiny. Zaburzenia czynności ciała rzęskowego występują rzadko i nie zidentyfikowano czynników ryzyka.
Ogólna patologia
Retinopatia hydroksychlorochinowa powoduje zniszczenie pręcików i czopków plamki żółtej z oszczędzeniem czopków nerwu wzrokowego. Ten wzór zapewnia typowy wygląd „byczego oka”. RPE migruje do obszarów zniszczonych fotoreceptorów, powodując wykrycie komórek zawierających pigment w zewnętrznej warstwie jądrowej i zewnętrznej warstwie splotowatej. Keratopatia hydroksychlorochinowa jest spowodowana odkładaniem się niemodyfikowanych soli hydroksychlorochinowych w obrębie nabłonka.
Patofizjologia
Hydroksychlorochina wiąże się z melaniną, gromadzi się w RPE i pozostaje tam przez długi okres czasu. Jest ona bezpośrednio toksyczna dla RPE, powodując uszkodzenie komórek i zanik. Dzieje się tak z powodu zaburzeń metabolizmu RPE, zwłaszcza w wyniku uszkodzeń lizosomalnych, oraz zmniejszonej aktywności fagocytarnej wobec odrzuconych segmentów zewnętrznych fotoreceptorów. Nagromadzenie segmentów zewnętrznych fotoreceptorów prowadzi do degeneracji RPE, migracji do siatkówki zewnętrznej i w końcu do utraty fotoreceptorów.
Pierwotna profilaktyka
Pełne badanie okulistyczne jest zalecane przed rozpoczęciem lub w ciągu pierwszego roku od rozpoczęcia leczenia hydroksychlorochiną. Podczas tego badania pacjenci powinni otrzymać badanie dna oka; pola widzenia i spektralną optyczną koherentną tomografię domenową (SD-OCT) należy dodać, jeśli obecna jest makulopatia. U większości pacjentów coroczne badania przesiewowe powinny rozpocząć się po 5 latach stosowania leków, ale u osób, u których występują główne czynniki ryzyka, powinny rozpocząć się wcześniej. Coroczne badania przesiewowe powinny obejmować zarówno zautomatyzowane pola widzenia, jak i SD-OCT. Warto zauważyć, że pole 10-2 ma wysoką rozdzielczość w obrębie plamki żółtej, ale ostatnie dane sugerują, że szersze wzorce badania (24-2 lub 30-2) są potrzebne u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, u których prawdopodobieństwo wystąpienia zmian patologicznych wykracza poza centralną plamkę żółtą. Warto zauważyć, że pacjenci afroamerykańscy i latynoscy również wydają się mieć nieco większą predylekcję do występowania patologicznych wyników poza centralną plamką, ale dokładna asocjacja nie jest jeszcze dobrze zrozumiana w tych populacjach. Dodatkowe badania, które należy rozważyć, obejmują wieloogniskową elektroretinografię (mfERG), autofluorescencję dna oka (FAF). Mikroperymetria i optyka adaptacyjna mogą być pomocne w przyszłości, ale ich potencjalna rola w badaniach przesiewowych jest wciąż oceniana. Testy barwne, siatka Amslera, OCT w czasie, angiografia fluoresceinowa i ERG w pełnym polu widzenia nie są już zalecane w badaniach przesiewowych w kierunku toksyczności hydroksychlorochiny.
Diagnostyka
W przypadku retinopatii, pacjenci powinni być pytani o słabe widzenie centralne, zmiany w widzeniu barwnym, centralne martwe punkty, trudności w czytaniu i metamorfopsję. W przypadku keratopatii, pacjenci powinni być pytani o aureole wokół światła, obniżoną ostrość wzroku lub światłowstręt. W przypadku dysfunkcji ciała rzęskowego, pacjenci powinni być pytani o trudności w czytaniu i innych czynnościach wymagających dostosowania. Aby ocenić czynniki ryzyka, pacjenci powinni być pytani o to, kiedy zaczęli przyjmować Plaquenil, jaka jest ich obecna dawka, jaka jest ich obecna masa ciała, czy mieli badanie okulistyczne w przeszłości, jak często odwiedzają swojego reumatologa, czy mają choroby wątroby lub nerek i czy przyjmują inne leki związane z toksycznością siatkówki, takie jak tamoksyfen.
Badanie fizykalne
Badanie fizykalne powinno skupić się na stanie, który wymagał rozpoczęcia terapii hydroksychlorochiną. Znajomość stanu pierwotnego procesu chorobowego będzie pomocna w określeniu, czy wskazane jest zaprzestanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku.
Objawy
Retinopatia hydroksychlorochinowa jest spowodowana nagromadzeniem leku ogólnoustrojowego i dlatego objawy są obustronne i symetryczne. Wczesnymi objawami toksyczności hydroksychlorochiny są obrzęk plamki i/lub obustronna ziarnista depigmentacja RPE w plamce. Przy dalszej ekspozycji na lek, objawy te mogą przejść w zanikową makulopatię typu bullseye z koncentrycznymi pierścieniami hipopigmentacji i hiperpigmentacji wokół fovea. Jak wspomniano powyżej, u pacjentów pochodzenia azjatyckiego zmiany te mogą występować w obwodowej plamce w pobliżu arkad. Zmiany te mogą postępować wraz z dodatkową ekspozycją na lek i obejmować inne obszary dna oka, powodując rozległy zanik. W tym momencie może być również widoczne osłabienie tętniczek siatkówki i bladość tarczy nerwu wzrokowego. Keratopatia hydroksychlorochinowa objawia się jako złogi wewnątrznabłonkowe. Złogi mogą przybierać postać wirów, liniowych zmętnień lub zmian punktowych. Dysfunkcja ciała rzęskowego może być wykryta przez słabe widzenie z bliska.
Objawy
W początkowych stadiach toksyczności hydroksyklorochiny pacjenci są często bezobjawowi. Jeśli mają objawy, skarżą się na deficyty widzenia kolorów, zwłaszcza czerwonych przedmiotów, brak widzenia centralnego, trudności w czytaniu, zmniejszone lub niewyraźne widzenie, olśnienie, migające światła i metamorfopsję. Objawy często występują w obu oczach. W keratopatii, pacjenci skarżą się na aureole wokół światła i światłowstręt. W dysfunkcji ciała rzęskowego, pacjenci nie będą w stanie czytać lub wykonywać innych czynności wymagających akomodacji.
Procedury diagnostyczne
Najwcześniej stwierdza się zaburzenia w strefie elipsoidalnej parafoveal. W późniejszych stadiach mogą temu towarzyszyć zmiany w parafowkowej zewnętrznej warstwie jądrowej, wewnętrznej warstwie splotowatej i zewnętrznej błonie ograniczającej. We wczesnej toksyczności obserwuje się również zwiększenie grubości nabłonka barwnikowego siatkówki – błony Bruchsa. Klasyczny objaw „latającego spodka” jest widoczny w OCT i opisuje zachowanie zewnętrznych warstw siatkówki podtwardówkowo z okołotarczową utratą strefy elipsoidalnej po obu stronach fovea w skanowaniu liniowym. Zgłaszano również defekty kompleksu komórek zwojowych i okołotarczowej warstwy włókien nerwowych siatkówki.
We wczesnych przypadkach toksyczności, pola widzenia zazwyczaj ujawniają skotomię przyśrodkową. Jeśli wykonuje się badanie pola 24-2 lub 30-2, należy uważać, aby nie przeoczyć 2-stopniowego pola oszczędzania widzianego na polach 10-2; w tych badaniach zamiast tego może być widoczny mały centralny defekt. Obszar ryzyka na 10-2 Humphrey wizualnym polu jest typowo dwa do sześciu stopni od centrum w nie-azjatyckich pacjentach, chociaż wyjątki oczywiście istnieją.
Autofluorescencja fundusowa może ujawnić wczesne parafovealne lub zewnątrzgałkowe uszkodzenie fotoreceptorów jako obszar hiper-autofluorescencji, który może poprzedzać ścieńczenie w SD-OCT. W późniejszym okresie obszar ten może być hipoautofluorescencyjny, ponieważ RPE ulega zanikowi. Wieloogniskowe ERG może ujawnić depresję w obszarze parafoveal lub extramacular we wczesnej retinopatii.
Badania laboratoryjne
Nie ma wskazanych badań laboratoryjnych. Jednak badania czynności wątroby i nerek mogą pomóc w określeniu profilu ryzyka pacjenta.
Diagnoza różnicowa
Makulopatia hydroksychlorochinowa ma cechy wspólne z kilkoma nabytymi lub wrodzonymi chorobami plamki żółtej. Diagnostyka różnicowa obejmuje zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, dystrofię czopkową, dystrofię pręcikowo-czopkową, chorobę Stargardta, neuronalną ceroidalną lipofuscynozę i fenestrowaną dystrofię plamki.
Leczenie ogólne
Przy pierwszych objawach toksycznego działania na siatkówkę, hydroksychlorochina powinna zostać odstawiona, aby zapobiec dalszemu uszkodzeniu siatkówki i utracie wzroku.
Leczenie medyczne
Nie istnieje dieta ani terapia medyczna zapobiegająca lub lecząca ten rodzaj toksyczności siatkówkowej; najlepszym podejściem jest pierwotna prewencja. Często, zanim prawdziwa makulopatia byka stanie się widoczna w badaniu, choroba postępuje już od lat. Zalecając odstawienie leku, należy współpracować z reumatologiem (lub lekarzem przepisującym lek), tak aby systemowa kontrola choroby była również uwzględniona i zoptymalizowana.
Kontrolne badania lekarskie
Pacjenci powinni być zbadani przed rozpoczęciem stosowania hydroksychlorochiny. Pacjenci powinni być ponownie badani po 5 latach leczenia, a następnie co roku, chyba że występują czynniki ryzyka, w przypadku których coroczne wizyty powinny rozpocząć się wcześniej.
Chirurgia
Nie istnieje leczenie chirurgiczne.
Prognoza
Ogólnie, retinopatia hydroksychlorochinowa i chlorochinowa nie są odwracalne i nawet po zaprzestaniu stosowania leku, uszkodzenie komórek wydaje się trwać przez pewien okres czasu. Jednak im wcześniej retinopatia zostanie rozpoznana, tym większa jest szansa na zachowanie wzroku. Keratopatia okazała się całkowicie odwracalna.
- Gbinigie K, Frie K. Should chloroquine and hydroxychloroquine be used to treat COVID-19? A rapid review. BJGP Open 2020. 2020;Epub ahead of press.
- 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. Toksyczność oczna hydroksychlorochiny. Hong Kong Med J 12: 294-304.
- 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, for the American Academy of Ophthalmology. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy. Ophthalmology. 2016;123:1386-94.
- 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Lang, G.K. Ophthalmology: A Pocket Textbook Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
- Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Association of polymorphisms of cytochrome P450 2D6 with blood hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
- Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
- 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. Pericentral retinopathy and racial differences in hydroxychloroquine toxicity. Ophthalmology. 2015;122:110-6.
- 8.0 8.1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. Pericentralna retinopatia hydroksychlorochinowa u pacjentów koreańskich. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
- Bernstein, H.N. 1983. Ophthalmologic rozważania i badania u pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię przeciwmalaryczną. Am J Med 75: 25-34.
- Marmor MF. Comparison of screening procedures in hydroxychloroquine toxicity. Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
- Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescence and mfERG for early detection of retinal alterations in patients using chloroquine/hydroxychloroquine. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.
.